ID8 - Modelo singeneico de cáncer de ovario con respuesta a inhibidores de control del sistema inmunológico

En nuestro artículo destacado de noviembre de 2017 sobre un modelo, describimos el desarrollo de un modelo singeneico novedoso en ratones de cáncer de ovario ortotópico, ID8-Luc. El cáncer de ovario sigue representando una importante necesidad médica no cubierta con una tasa de sobrevida relativa de 5 años del 17% en pacientes a quienes se les diagnosticó cáncer de ovario de estadio IV altamente avanzado. Si bien el cáncer de ovario inicialmente suele responder a la quimioterapia a base de platino y taxanos, las recaídas son comunes.

Anteriormente observamos un promedio de sobrevida de 35 a 40 días en el modelo ortotópico ID8 acompañado por el desarrollo de ascitis peritoneal. La investigación adicional de la evolución de la enfermedad en tejidos sólidos mediante imagenología por bioluminscencia (BLI) ex vivo en animales con una enfermedad avanzada detectó que la carga más elevada de la enfermedad se localiza en el páncreas, el bazo, los ovarios y los cuernos uterinos.

Pruebas de inhibidores de puntos de control con anti-mPD-1 Ab, anti-mPD-L1 Ab y anti-mCTLA-4 Ab

Los modelos singeneicos en ratones tienen un valor significativo en las investigaciones de inmuno-oncología porque los ratones tienen un sistema inmunológico intacto que permite la manipulación terapéutica del sistema inmunológico para producir respuestas antitumorales. Debido a su beneficio clínico para el melanoma humano y el cáncer de pulmón de células no pequeñas, los inhibidores de puntos de control de células T, incluido el anti-PD-1, se están investigando activamente en ensayos clínicos de cáncer de ovario. Para determinar si el modelo de cáncer de ovario ID8-Luc presentó respuesta a la inhibición de puntos de control, probamos el anti-mPD-1 Ab, anti-mPD-L1 Ab y anti-mCTLA-4 Ab en ratones con una carga tumoral peritoneal ID8 establecida, a través de la BLI para monitorear la respuesta terapéutica (figura 1A). Se observó una regresión importante de los tumores en los ratones que se trataron con anti-mPD-1 (100% TFS) o anti-mPD-L1 (100% TFS) (figura 1B). En un contraste marcado, el anti-mCTLA-4 no mostró actividad significativa más allá de la actividad correspondiente a un anticuerpo de control de isotipos de rata. Las imágenes representativas de BLI muestran una extensa carga de la enfermedad en ratones de control y ratones tratados con anti-mCTLA-4, mientras que aquellos tratados con anti-mPD-1 y anti-mPD-L1 no presentan enfermedades detectables (figura 2). La falta de enfermedades cuantificables también fue confirmada por una necropsia macroscópica al finalizar el estudio.

Fig. 1A: ID8-luc intraperitoneal: señal promedio de BLI de cuerpo entero a lo largo del tiempo
Fig. 1B: ID8-luc intraperitoneal: señal de BLI individual de cuerpo entero en animales a lo largo del tiempo

Fig. 2: ID8-luc intraperitoneal: imágenes de BLI representativas a lo largo del tiempo

Cambios en el peso corporal con el uso de inhibidores de puntos de control

El tratamiento con inhibidores de puntos de control no estuvo asociado a ningún cambio significativo en el peso corporal en relación con los animales de control (figura 3A). El promedio de sobrevida de los animales tratados con anti-mCTLA-4 fue comparable a los animales de control (figura 3B), mientras que los ratones tratados con anti-mPD-1 y anti-mPD-L1 tuvieron una sobrevida del 100% en este estudio.

Fig. 3A: ID8-luc intraperitoneal: promedio de cambio en el peso corporal a lo largo del tiempo
Fig 3B: ID8 Percent Survival by Group Chart

Evaluación continua de las terapias con anti-mPD-1 y anti-mPD-L1

Los ratones asignados aleatoriamente para el inicio del tratamiento en el día 7 luego del implante presentan una tasa de regresión espontánea de entre el 10 y el 20% (figura 1B). Para reducir la incidencia de regresión espontánea y determinar si alguna terapia con anti-mPD-1 y anti-mPD-L1 será igual de efectiva con una carga tumoral más avanzada, actualmente estamos evaluando la actividad de estos inhibidores de puntos de control en animales asignados aleatoriamente y tratados 14 días después del implante. Creemos que estos estudios brindarán datos para permitir combinaciones razonables con compuestos de clientes. 

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Referencias