Identificación de metabolitos (MetID)

Caracterizar e identificar metabolitos son pasos fundamentales para el hallazgo y desarrollo farmacológicos de compuestos novedosos. Los estudios de identificación de metabolitos (MetID) le ayudan a comprender los mecanismos de eliminación, analizar la presencia de metabolitos activos o reactivos potenciales y observar los metabolitos desproporcionados o únicos de su compuesto para entender mejor las capacidades de biotransformación de su molécula. 

Identificación preclínica de metabolitos

  • Identificación de puntos débiles
  • Comparación entre especies in vitro
  • Análisis preclínico de AME/ADME

Identificación clínica de metabolitos

  • AME en humanos
  • Identificación clínica de metabolitos
  • Comparación entre especies in vivo

Estudios ambientales de identificación de metabolitos

  • Identificación de metabolitos para agroquímicos

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Comprender la biotransformación de sus compuestos durante la optimización de prototipos le permite mejorar las propiedades de su candidato prototipo y tomar decisiones fundamentadas desde temprano para prevenir demoras costosas en el desarrollo.

  • Obtenga información comparativa entre especies con anticipación para cumplir con las pautas de MIST, ICH M3 y EMA/FDA, que incluyen la selección correcta de especies para toxicología preclínica
  • Realice modificaciones específicas para alterar las propiedades de eliminación
  • Mitigue los riesgos asociados con posibles interacciones entre fármacos
  • Reduzca los metabolitos reactivos
  • Identifique los metabolitos potencialmente únicos o desproporcionados en humanos con anticipación
 

Tecnología de MetID

  • HPLC/UPLC
  • Espectometría de masas de alta resolución
  • QToF y Orbitrap
  • Separación de movilidad de iones
  • Colección de fracciones
  • Radiodetección en línea y fuera de línea
  • Aislamiento de metabolitos por cromatografía en capa fina
  • NMR (a través de un socio)

  • Técnicas complementarias para MetID

    • Igualación de matrices: permite reducir los efectos de las matrices al igualarlas entre distintas especies para facilitar la comparación de respuestas de metabolitos entre especies.
    • Intercambio de deuterio: permite caracterizar los metabolitos mediante el uso de una fase móvil deuterada para resaltar los protones intercambiables como -NH, -OH y -COOH. Refuerza la dilucidación y diferenciación estructurales de metabolitos isoméricos.
    • Tricloruro de titanio: permite confirmar los n-óxidos mediante el uso de cloruro de titanio (III) para la reducción a aminas.
    • Aislamiento de metabolitos: se aíslan metabolitos específicos para facilitar la identificación.
    • Desconjugación de enzimas: se incuban enzimas, generalmente con β-glucuronidasa (por ejemplo, Helix pomatia), para desconjugar metabolitos que liberan la aglicona con el fin de aportar información adicional sobre el metabolito propuesto. Se pueden usar enzimas más específicas para revisar conjugados específicos como sulfato o glucurónido.
    • TLC: ofrece un método secundario de confirmación mediante el uso de una técnica de cromatografía alternativa. Se puede llevar a cabo en 1 o 2 dimensiones, manualmente o a través de un localizador de placas automático.

    Estudios comunes de productos biológicos

     
    • Oligonucleótidos: posibles tipos de oligonucleótidos: cadena simple, cadena doble, siRNA, modificaciones no naturales, estructuras de acción, azúcares de fosfato modificadas.
    • Péptido: péptidos sintéticos o modificados (generalmente entre 10 y 15 aminoácidos). Generalmente se requiere marcado radioactivo.
    • Conjugados anticuerpo-fármaco: experiencia con análisis de ADME preclínico e in vitro. Generalmente se investiga el metabolismo a la carga útil o la carga útil y el enlazador.

    Estudios de Met ID y orientación reglamentaria

     

    Los estudios de identificación de metabolitos se llevan a cabo durante todo el proceso de desarrollo de fármacos o dispositivos. Los datos generados a partir de estos estudios respaldan las siguientes pautas reglamentarias para estudios de DMPK: 

    • Pautas ICHM3 sobre estudios preclínicos de seguridad para la realización de ensayos clínicos en humanos
    • Autorización de comercialización para productos farmacéuticos (2008)
    • Pautas para la industria en relación con las pruebas de seguridad de la FDA para metabolitos de fármacos (2016)
    • DDI de la EMA