Al investigar las características metabólicas de su fármaco, también querrá incluir estudios de inducción enzimática para detectar posibles problemas para lograr concentraciones de plasma eficaces de medicamentos de administración concomitante cuando su fármaco induce o mejora la expresión de una enzima. La inducción enzimática puede elevar la aclaración metabólica o toxicidad causada por una mayor exposición sistémica de metabolitos activos.
La inducción de enzimas CYP (generalmente CYP1A2, CYP2B6 y CYP3A4) se mide in vitro tras la exposición al artículo de prueba en cultivos en monocapa de hepatocitos humanos.
En los experimentos iniciales se debe investigar el potencial de inducir enzimas CYP1A2, CYP2B6 y CYP3A4. Si se observa la inducción de enzimas CYP3A4, el patrocinador también debe evaluar el potencial de inducción de enzimas CYP2C (CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19). Los efectos luego se comparan con los generados por inductores de control positivo de las enzimas CYP que se están investigando. Además se pueden procesar hígados de animales ex vivo (generalmente de ratón, rata, perro o mono) para obtener fracciones subcelulares y usarlas para evaluar los efectos mediados por el artículo de prueba en enzimas metabolizadoras de fármacos tras la administración in vivo durante estudios de evaluación de seguridad.
Consideraciones reglamentarias para los estudios de inducción enzimática
Estos estudios se recomiendan en directivas sobre interacción farmacológica (DDI) tanto de la FDA como de la EMA para evaluar la inducción del citocromo P450 para CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 antes de pasar a los ensayos que se realizan por primera vez en humanos.
Los datos de inducción se usan para determinar el requisito y el alcance de estudios clínicos de DDI.