Emisión de Guía Preliminar sobre calificación de biomarcadores de la FDA y su impacto en la comunidad bioanalítica: marco de evidencia

Imagen de mano presionando tablet futurista

En diciembre (2018), la FDA publicó una Guía preliminar sobre el marco de evidencia y las normas requeridas para alcanzar biomarcadores calificados.  La intención es cubrir una brecha reglamentaria en relación con el uso de biomarcadores fuera de programas farmacológicos específicos.  Como tal, esta Guía preliminar respalda la sección de Calificación de Herramientas de Desarrollo Farmacológico (507) de la Ley de Curas del Siglo XXI promulgada el 13 de diciembre de 2016 y ofrece el marco para desarrollar el conjunto de datos (evidencia) para respaldar la designación de un biomarcador como calificado para un contexto de uso (CDU) en particular. Dentro de este contexto de uso, el biomarcador calificado, "…se puede usar para tener una interpretación y aplicación específica en el desarrollo farmacológico y revisión reglamentaria…" Si bien los biomarcadores medidos por dispositivos médicos no están dentro del alcance de la Guía preliminar, la Agencia amplía el alcance práctico más allá de los biomarcadores calificados para incluir la evidencia necesaria para respaldar el uso de biomarcadores en IND, NDA y BLA:

"Muchos principios abordados en esta guía también podrían ser correspondientes al considerar la evidencia científicamente suficiente para respaldar el uso de un biomarcador en un programa de desarrollo farmacológico individual (es decir, para presentaciones de solicitudes  de un nuevo fármaco investigacional, de nuevo fármaco o de licencia de productos biológicos)".

Esta extensión, y el contenido presente en la última parte del documento, concuerda con la Guía Definitiva para la Industria de la FDA del año pasado para validación de métodos bioanalíticos (VMB) que por primera vez introdujo biomarcadores medidos por ensayos de unión de ligandos (LBA) y espectrometría de masas a un contexto regulado.

La intención de marco evidenciario es definir el tipo y alcance de evidencia requerida para respaldar la calificación del biomarcador.  Estas son cuatro áreas espécificas que deben abordarse:

(1) describir la necesidad para el desarrollo farmacológico,

(2) definir el CDU,

(3) considerar los posibles beneficios si el biomarcador califica para el uso y

(4) considerar los posibles riesgos relacionados con el uso propuesto del biomarcador en un programa de desarrollo farmacológico

La Guía Preliminar aborda cada uno de estos puntos en cierto detalle pero no es demasiado rígida ni descriptiva en cuanto a sus requisitos, en reconocimiento de que la amplia variedad de biomarcadores y su uso en desarrollo farmacológico no se puede abordar exhaustivamente en detalle. Al usar las definicines anteriores de la clasificación de biomarcadores BEST de la FDA-NIH (biomarcador de diagnóstico, biomarcador de monitorización, biomarcador de farmacodinámica/respuesta, biomarcador predictivo, biomarcador de pronóstico, biomarcador de seguridad, biomarcador de susceptibilidad/riesgo), la Guía Preliminar minimiza las posibles inconsistencias y confusión que pueden surgir de la creación de otro conjunto de terminología.  La Guía Preliminar también distingue la validación analítica (características de desempeño del ensayo) de validación clínica (correlación del biomarcador y resultado de interés).

Una parte significativa del documento está relacionada con las "Consideraciones analíticas" para la prueba usada para medir el biomarcador.  Aquí, el contenido es similar a la VMB en cuanto a que los ensayos deben ser "lo suficientemente sólidos, sensibles y específicos como para respaldar las decisiones definidas por el CDU", en tanto que la VMB lista seis características del ensayo (exactitud, precisión, selectividad, sensibilidad, reproductibilidad y estabilidad).  Resulta interesante que la Guía Preliminar propone que el ensayo sea un sistema de 3 partes para obtener resultados compuesto por la fuente o materiales para el ensayo, el ensayo en sí y la manera en que se interpretarán los resultados.  Este enfoque global garantiza que no se considere solamente el ensayo dentro de la validación, sino también que la recolección, transporte y almacenamiento de las muestras sean componentes esenciales del proceso y que no solo se deben considerar, sino además definir, para poder obtener una medición confiable. El último punto, la interpretación, coloca los resultados medidos dentro del espectro de enfermedad y pacientes sanos para garantizar la utilización adecuada de las mediciones y concuerda con las prácticas de bioquímica clínica para rangos normales y de estadios de la enfermedad.  Con respecto al ensayo en sí, las cuestiones definidas con mayor detalle dentro de la VMB (es decir, lotes de reactivos, procedimientos) garantizan la presencia de la documentación adecuada y respaldan la evaluación de riesgos cuando se hagan cambios futuros en un ensayo.  Junto con los cuatro componentes del marco de evidencia mencionados arriba, la Guía Preliminar recomienda que durante el proceso para especificar los criterios del ensayo (es decir, alcance, precisión) se consideren otros tres factores:

(1) Las características de desempeño de métodos de medición existentes

(2) La variabilidad biológia del biomarcador en las poblaciones de interés, si es que se conoce

(3) La magnitud mínima de cambio del biomarcador que se espera afecte las decisiones para el CDU propuesto (es decir, límite para la separación de poblaciones o determinar cambios desde el inicio)

Las comunidades bionalíticas que trabajan con LBA y espectrometría de masas han debatido reiteradamente estos factores dentro del ámbito de desarrollo farmacológico.

Por otra parte, si bien se hace referencia a la Guía de la FDA sobre Histopatología (consideraciones para el uso de histopatología y sus metodologías relacionadas para la calificación de biomarcadores), no se meciona a la VMB. Como la Guía Preliminar se enfoca en el desarrollo de biomarcadores calificados, la omisión de la referencia a la VMB podría percibirse como que la Agencia no quiere restringir las prácticas o que quiere dejar abierta la opción de agregarla durante el proceso de revisión. En la Guía Definitiva futura, sería ventajoso para la industria médica y farmacéutica incluir o específicamente excluir la VMB, especialmente ya que la porción de antecedentes del documento hace referencia a las consideraciones de la Guía Preliminar como aplicable al desarrollo farmacológico en la práctica.

En general, la Guía Preliminar no cambia las prácticas actuales para los que trabajan con LBA y LC-MS en desarrollo farmacológico. Lo que sí hace, conforme a su intención, es ofrecer una claridad reglamentaria en cuanto a las expectativas de la Agencia.