Pacientes polimedicados: comprender las interacciones entre fármacos (DDI) en el proceso de desarrollo farmacológico

En 2018, se espera que la FDA y varios otros organismos reglamentarios promulguen y apliquen más leyes relacionadas con los requisitos de estudios preclínicos de interacciones entre fármacos (DDI) antes de una IND. Un componente fundamental para desarrollar un fármaco de uso comercial es realizar pruebas para ver cómo puede interactuar con otros fármacos o sustancias del cuerpo.

Aquí le mostramos un resumen sobre DDI y qué efectos tiene sobre el proceso de desarrollo farmacológico.

¿Qué es una interacción entre fármacos (DDI)?

Para ayudar a comprender la importancia de los estudios de DDI, debemos conocer a Tony, un paciente ficticio. Cierto día, Tony visita a su médico y, después de una consulta exhaustiva, le receta fluvoxamina, un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (SSRI) que se utiliza en todo el mundo para tratar el trastorno obsesivo-compulsivo y otros trastornos importantes de depresión y ansiedad. Además, Tony tiene reflujo gástrico y toma omeprazol de venta libre para tratar la acidez estomacal. Y, como muchos de nosotros, a Tony le encanta el café genuino, no la infame variedad descafeinada.

Tony sabe que sus reuniones laborales matutinas suelen ser mejores con un poco de cafeína y que sus reuniones después del almuerzo normalmente resultan mejor si toma omeprazol antes de su comida favorita. Pero esta semana Tony se siente muy nervioso e irritado por la mañana y tiene un dolor de cabeza constante por la tarde, a pesar de seguir su rutina normal.

Entonces, ¿qué ocurre? Tiene que ser el efecto secundario de ese fármaco nuevo que el médico le recetó, ¿no? Así es. Las molestias de Tony están relacionadas con la nueva medicación, pero no son causadas directamente por la fluvoxamina. En realidad, la interacción de la fluvoxamina con la ingesta de cafeína y omeprazol cambió su farmacocinética y generó niveles de fármacos mucho más elevados que a los que estaba acostumbrado el organismo de Tony.

El efecto total de esta interacción puede depender del genotipo CYP2C19 del paciente (Yasui-Furukori, Takahata et al. 2004). La figura 1 muestra cómo el organismo de Tony puede haber metabolizado el fármaco de manera diferente a lo largo del tiempo, de acuerdo a cómo interactúa el omeprazol con el café y la fluvoxamina en una persona con el genotipo de Tony.

Tras una llamada telefónica a su médico y una nueva receta, la vida de Tony vuelve a la normalidad, ¿pero qué habría ocurrido si se pudiera haber prevenido todo lo que pasó?

¿Es posible saber cómo un compuesto farmacológico puede interactuar con cualquier y todas las sustancias (o un sinnúmero de sustancias) antes de la comercialización?

Una multitud de pacientes polimedicados

La DDI específica que se describe en la historia de Tony está bien documentada, pero lamentablemente atrae poca atención, en parte por la creciente cantidad de variables que requiere analizar.

A medida que nuestra población envejece, aproximadamente el 33 por ciento de los pacientes se consideran polimedicados (Bjerrum, Gonzalez Lopez-Valcarcel et al. 2008). Y, cuanto más envejecemos, mayores son las probabilidades de que tomemos al menos cinco medicamentos diferentes (Charlesworth, Smit et al. 2015):

Edades de entre 65 y 69: el 25 % de la población toma al menos cinco medicamentos diferentes
Edades de entre 70 y 79: el 46 % de la población toma al menos cinco medicamentos diferentes
Asimismo, no es raro que a algunos pacientes se les recete más de 20 medicamentos diferentes a la vez.

Imagínese lo difícil que es tanto para el paciente como para el médico. El médico tiene que administrar la atención médica de un paciente que toma más de 20 medicamentos diferentes (por supuesto, siempre y cuando el paciente haya informado todos los medicamentos que ingiere, tanto los recetados como los de venta libre). Y el paciente debe llevar registro de varias páginas con instrucciones impresas que son casi ilegibles: "Tomar este medicamento por la mañana; este con alimentos; y este sin alimentos". Si bien los pastilleros efectivos y de uso popular pueden ayudar a los pacientes, la notable complejidad de estos regímenes de dosificación causa gran confusión y propicia importantes riesgos de DDI.

Los pacientes polimedicados corren mayores riesgos de sufrir importantes interacciones entre fármacos

Dado este análisis, tal vez no sea raro que muchos pacientes hayan sufrido un problema con la interacción entre los fármacos que ingieren y entre los fármacos y otras sustancias en el organismo, como el café.

De hecho, el porcentaje de pacientes que sufren interacciones entre fármacos menores, moderadas y significativas aumenta según la cantidad de medicamentos recetados (Bjerrum, Gonzalez Lopez-Valcarcel et al. 2008).

En algunas de estas situaciones, el problema está asociado a lesiones graves o la muerte. Lamentablemente, cuando hay un problema con un medicamento, es posible que el médico trate los síntomas de la DDI con otro medicamento por error, lo cual agravaría el problema. La cuestión es que, en muchos de estos casos, el problema se pudo haber prevenido.

Afortunadamente, en nuestro ejemplo, Tony se contactó con su médico de inmediato después de presentar síntomas. ¿Pero qué habría ocurrido si no lo hubiera hecho?

¿Cómo se podría haber prevenido esta DDI? La DDI, ¿se generó por la falta de información clara en el prospecto del envase? El paciente, ¿reveló todos los medicamentos de venta libre que tomaba? Claramente, este es un problema complejo. Entonces, ¿por dónde deberíamos comenzar?

Los estudios tempranos de DDI y los modelos predictivos de PK/PD pueden ayudar

Comencemos con algo que está bajo nuestro control como científicos: los datos que se generan para respaldar el desarrollo de fármacos.

A fin de mejorar la previsibilidad de las interacciones entre fármacos e informar mejorar a los médicos, pacientes y entidades reglamentarias sobre posibles problemas con un fármaco en circunstancias determinadas, debe realizar investigaciones sobre DDI al comienzo del desarrollo de fármacos nuevos, preferiblemente antes de la presentación de IND.

Al parecer, la FDA está de acuerdo con este modelo. El otoño pasado, la FDA propuso normas nuevas para transportadores de medicamentos in vitro, que exigen la realización de todos los estudios de DDI antes de la presentación de una IND (en lugar de esperar un momento posterior en el proceso de desarrollo farmacológico). Se espera que estas normas entren en vigencia a fines de 2018.

Otro recurso disponible para ayudar a determinar la posible interacción de un compuesto con otras sustancias es el uso de modelos y simulación PK/PD predictivos de pruebas preclínicas antes de los estudios clínicos o FIH. Los modelos poblacionales pueden ayudar a predecir cómo un fármaco puede interactuar dentro de una población determinada o la variación de una población.

La tendencia de pacientes polimedicados no desaparecerá. Sin embargo, es nuestra responsabilidad como desarrolladores de fármacos comprender cómo una nueva sustancia potencial interactuará con otros fármacos.

Referencias:

Bjerrum, L., et al. (2008). "Risk factors for potential drug interactions in general practice". Eur J Gen Pract 14(1): 23-29.

Charlesworth, C. J., et al. (2015). "Polypharmacy Among Adults Aged 65 Years and Older in the United States: 1988-2010". J Gerontol A Biol Sci Med Sci 70 (8): 989-995.

Yasui-Furukori, N., et al. (2004). "Different inhibitory effect of fluvoxamine on omeprazole metabolism between CYP2C19 genotypes". Br J Clin Pharmacol 57(4): 487-494.