Análisis poblacionales de PK/PD: qué, por qué, cómo y cuándo

Implementar el uso de modelos poblacionales, normalmente denominados PK/PD poblacional, para su análisis de farmacocinética (PK) o farmacocinética/farmacodinámica (PK/PD) es una herramienta esencial del proceso de desarrollo farmacológico y, en algunos grupos demográficos (como los niños), es una necesidad.

¿Qué es la PK/PD poblacional?

Los modelos poblacionales ofrecen cálculos estimativos de niveles de fármacos y efectos de fármacos típicos (parámetros de PK o PK/PD) en un grupo poblacional específico al identificar fuentes de variabilidad (covariables) en una población y, posteriormente, cuantificar el impacto de cada covariable mediante un sistema de generación de modelos.

Los modelos poblacionales de PK o PK/PD utilizan los modelos de efectos mixtos no lineales (NONMEM) de metodología estadística con los siguientes fines:

  • Investigar la variabilidad de PK o PK/PD
  • Identificar factores intrínsecos y extrínsecos (covariables) que afectan a la farmacocinética o a la farmacodinámica
  • Definir relaciones de dosis-concentración-efecto
  • Como los modelos poblacionales pueden estimar parámetros típicos de PK o PK/PD de una población determinada, permiten a los directores de estudios modelar fármacos prever cómo esos fármacos podría interactuar con otros factores antes de que comiencen los ensayos clínicos.

¿Por qué es necesaria la PK/PD poblacional?

Uno de los principales fines con los que se usan los modelos de PK y PK/PD es ayudar a ajustar la dosis correcta. Por ejemplo, las características demográficas, genéticas, patofisiológicas y terapéuticas de un sujeto, como el peso corporal, las funciones excretoras y metabólicas y la presencia de otras terapias, pueden alterar la relación dosis-concentración-efecto con regularidad.

En fármacos que se eliminan principalmente por excreción urinaria, las concentraciones en estado estable normalmente son mayores en sujetos con disfunción renal que en sujetos con función renal normal. El análisis poblacional identifica y cuantifica esta diferencia, evalúa si la diferencia alterará la relación dosis-concentración-efecto y, por lo tanto, determina si hace falta ajustar la dosis, antes de comenzar los ensayos clínicos.

Nota: los regímenes de administración de dosis basados en análisis poblacionales de PK o PK/PD se deben incluir en la etiqueta del fármaco.

¿Cómo funcionan los modelos poblacionales de PK/PD? (1)

En Covance, llevamos a cabo cientos de simulaciones con modelos de PK cada año. Este es el proceso que seguimos habitualmente:

¿Cuándo debería usar los modelos poblacionales de PK?

El análisis de PK tradicional (a veces denominado análisis de PK individual) puede ser útil si no tiene mucho tiempo para llevar a cabo un estudio de PK poblacional más exhaustivo; sin embargo, si tiene tiempo y acceso a grandes volúmenes de datos, llevar a cabo un estudio de PK poblacional le proporcionará simulaciones y predicciones significativas y le permitirán comprender por qué las personas de distintas poblaciones pueden responder de manera distinta a su compuesto farmacológico.

Comparación: enfoques tradicionales y enfoques de PK poblacional

Áreas principales: los modelos poblacionales de PK/PD son particularmente efectivos para la farmacología clínica pediátrica

La eficacia y seguridad de los fármacos para bebés prematuros y bebés recién nacidos son mayormente desconocidas y experimentales, y los problemas frecuentes de dosis insuficientes y excesivas se deben a la dificultad para obtener muestras de este grupo demográfico. Sin embargo, el análisis con modelos poblacionales de PK o PK/PD se puede aplicar a los conjuntos de datos escasos y desequilibrados que se obtienen de una población pediátrica para identificar un régimen de administración de dosis seguro y efectivo para cada grupo etario único. En la actualidad, los modelos poblacionales de PK o PK/PD son altamente recomendados como el método principal de análisis para determinar la selección de dosis o regímenes en el desarrollo farmacológico pediátrico.

Referencias

Taller sobre análisis de datos poblacionales de PK por Jill Fiedler-Kelly, Universidad de Buffalo, Buffalo, NY, 2015