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    • Explorar nuevas oportunidades para biomarcadores en inmuno-oncología


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      Publicado el 27 de marzo de 2018, 3:24 p. m.

      Las compañías farmacéuticas cada vez recurren más a los biomarcadores para ofrecer medicinaOportunidades para biomarcadores en inmuno-oncología de precisión en el ámbito de la inmuno-oncología. Los biomarcadores pueden agilizar el desarrollo farmacológico y reducir el costo general. Además, permiten que los patrocinadores identifiquen tratamientos fallidos antes para que no se desperdicien recursos en ensayos costosos de etapa tardía con compuestos poco seguros o inactivos. Finalmente, estas pruebas conducen a mejores resultados para los pacientes, que ayudan a las compañías a insistir con los reembolsos.

      Sin embargo, el hallazgo de biomarcadores requiere mucho tiempo y abundantes recursos. Si bien los costos probablemente serán compensados por el aumento de la eficacia en el desarrollo, las compañías deben asegurarse de alinear estrechamente los plazos de los fármacos y los diagnósticos para que el tratamiento y la prueba se puedan iniciar en simultáneo. Los factores técnicos, comerciales y del proceso de trabajo son esenciales para el uso exitoso de los biomarcadores en inmuno-oncología.

      ¿En qué consiste un biomarcador exitoso?

      Los biomarcadores en el desarrollo farmacológico se clasifican en cinco categorías:

      • Determinan si un fármaco alcanza su objetivo y miden el impacto del trayecto que se modula. Estos biomarcadores ayudan a los desarrolladores a evaluar el mecanismo de acción del tratamiento y definen una dosis biológicamente efectiva.
      • Identifican a los pacientes con mayores probabilidades de responder al fármaco o con menores probabilidades de sufrir un evento adverso. Estas pruebas pueden convertirse en diagnósticos complementarios, que son necesarios antes del tratamiento, o diagnósticos secundarios, que únicamente se efectúan para informar al médico.
      • Identifican a los pacientes que pueden ser resistentes o volverse resistentes al fármaco. Por ejemplo, los análisis de mutación pueden revelar si un paciente tiene una anomalía genética vinculada a la resistencia.
      • Predicen la evolución de las enfermedades independientes de un tratamiento determinado. Algunas pruebas, como CellSearch® y MammaPrint®, se incluyen en esta categoría.
      • Aprueban los parámetros de registro que se pueden evaluar con pruebas de diagnóstico comercializadas, como las pruebas de LDL o carga viral.

      Desde 1998 hasta 2016, la Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU. (FDA) aprobó 167 fármacos oncológicos. Pero solo el 10% de los tratamientos eran acompañados por diagnósticos complementarios. Algunos ejemplos incluyen la prueba de mutación EGFR v2 cobas® para usar con osimertinib, PD-L1 IHC 22C3 pharmDX con pembrolizumab y FoundationFocusTM CDxBRCA con rucaparib.

      Las pruebas exitosas muestran un importante efecto en ensayos clínicos. Es decir, los pacientes con el biomarcador predictivo responden mucho mejor al tratamiento que aquellos que no lo tienen. Estos diagnósticos están presentes en el desarrollo precoz y normalmente examinan un solo analito con tecnología establecida como PCR o inmunohistoquímica.

      Estudios de caso fundamentales: YERVOY® y erdafitinib

      Un ejemplo de un fármaco que ha obtenido los beneficios de los estudios con biomarcadores farmacodinámicos es YERVOY® (ipilimumab). Aprobado por la FDA para el melanoma metastásico en 2011, este tratamiento es un anticuerpo que bloquea la proteína 4 asociada con el linfocito T citotóxico humano (CTLA4).

      Para determinar el mecanismo de acción, los investigadores estudiaron los biomarcadores en los tejidos de los pacientes antes y después del tratamiento con YERVOY. La tinción de hematoxilina y eosina (H&E) demostró que la infiltración de linfocitos aumentaba luego de que se administrara el fármaco. En los pacientes que se vieron beneficiados por el tratamiento, la expresión de los genes FoxP3 e IDO fue más alta al inicio que aquellos que no mejoraron con el tratamiento. El resultado con la tinción de H&E sugiere que el fármaco atrae más linfocitos al cáncer. La investigación también demostró a la FDA que los tumores tratados con un compuesto inmuno-oncológico pueden crecer antes de reducir su tamaño, lo cual tiene mucha importancia. Las pruebas con IDO y FoxP3 indicaron que los tumores que anteriormente habían estado expuestos al ataque de los sistemas inmunológicos fueron los que generaron mayores beneficios.

      Los biomarcadores predictivos son difíciles de hallar porque los patrocinadores deben desarrollar un fármaco efectivo e identificar el biomarcador correcto simultáneamente. Si los desarrolladores no conocen el biomarcador predictivo antes de la fase I, es probable que ya sea demasiado tarde para incorporar una prueba como esa.

      El fármaco erdafitinib, un inhibidor del FGFR de moléculas pequeñas, es un ejemplo aplicable. Para hallar biomarcadores predictivos, se trataron alrededor de 240 líneas celulares cancerígenas para determinar qué tumores eran sensibles o resistentes al fármaco. La sobreexpresión de FGFR1, FGFR2 y FGFR4 se vinculó a la sensibilidad, mientras que las mutaciones de RAS/RAF se asociaron con la resistencia. Esto se confirmó en el ensayo clínico de fase I donde los pacientes que respondieron muy positivamente al tratamiento tenían mutaciones que causaban la sobreexpresión de la vía de FGFR.

      Alineación del desarrollo farmacológico y de diagnóstico

      Un desafío clave es coordinar el desarrollo del fármaco y el diagnóstico complementario para que se puedan lanzar al mismo tiempo. Las compañías farmacéuticas a menudo recurren considerablemente no solo a un socio de diagnóstico sino a una OIC para gestionar la investigación clínica y el desarrollo de ensayos. Se deben alinear las vías reglamentarias de los dos productos, incluso aunque dos grupos separados de la FDA se encarguen de su aprobación. Finalmente, los socios deben realizar la validación adecuada del ensayo en cada etapa del desarrollo.

      Para definir la prueba adecuada, los patrocinadores deben considerar tres tipos de factores:

      • Los desarrolladores deben identificar el analito a evaluar, la tecnología asociada y las propiedades analíticas del ensayo, tales como la especificidad y la sensibilidad.
      • Este proceso abarca desde la recolección de muestras hasta la entrega de resultados. Las consideraciones fundamentales incluyen los requisitos de las muestras y los pasos preanalíticos, posanalíticos y de tiempo en marcha. Hasta la diferencia entre una muestra de suero y plasma puede ser crucial, y el procesamiento a veces puede sumar horas al tiempo de entrega total.
      • Los patrocinadores deben evaluar la disponibilidad de tecnología en los principales mercados, la estructura de costos general, la adopción de equipos y el reembolso. Por ejemplo, si la prueba es demasiado costosa o requiere una máquina complicada, las probabilidades de que tenga éxito son muy bajas.

      Covance ofrece servicios integrales de biomarcadores, que abarcan desde el hallazgo de biomarcadores hasta la comercialización de diagnósticos complementarios. Nuestros expertos pueden efectuar más de 550 tipos de ensayos y brindar acceso a soluciones como pruebas de genómica, secuenciamiento de nueva generación, patología antómica, inmunohistoquímica y citometría de flujo.

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