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    • Desafíos en el diagnóstico de EHGNA, EHNA y comorbilidades en pacientes pediátricos


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      Publicado el 24 de enero de 2018, 11:41 a. m.

      La enfermedad de hígado graso no alcohólico (EHGNA) es la acumulación de grasa o lípidos en el hígado en Blog de EHNA y EHGNAausencia de una ingesta significativa de alcohol o una infección viral. Existe un espectro de la EHGNA que abarca desde el almacenamiento excesivo de grasa en el hígado (EHGN) y el almacenamiento de grasa e inflamación (llamada esteatohepatitis no alcohólica o EHNA) hasta fibrosis hepática y cirrosis, o enfermedad hepática en etapa terminal con pérdida de función hepática. La EHNA es la causa más común de enfermedad hepática en los países desarrollados, principalmente por la mayor prevalencia de obesidad y diabetes del tipo 2. Un porcentaje de los pacientes con EHNA y fibrosis hepática presentan un avance de la enfermedad hasta que se produce la falla hepática o un carcinoma hepatocelular o cáncer de hígado. De hecho, se prevé que la EHNA será la principal causa de transplante de hígado en algunos años. Por lo tanto, resulta fundamental identificar a los pacientes de alto riesgo de forma temprana.

      Lamentablemente, hasta la fecha la única forma de obtener un diagnóstico definitivo de EHNA y fibrosis hepática es mediante una biopsia de hígado, la cual presenta sus limitaciones. Por lo tanto, existe la necesidad urgente de obtener biomarcadores no invasivos para reconocer las etapas de la EHGNA e identificar a las personas en riesgo de sufrir un avance de la afección hasta que se genere la enfermedad hepática en etapa terminal, para que se las pueda tratar en forma temprana e intensiva a fin de prevenir el avance. Además del diagnóstico y la identificación de las etapas de la EHGNA, también es importante evaluar las comorbilidades como el riesgo de enfermedad cardiovascular (CVD) en pacientes con EHGNA. La CVD sigue siendo una de las principales causas de muerte en pacientes con EHGNA. En los adultos, se ha demostrado que la EHGNA y la EHNA contribuyen a un perfil lipoproteico más aterogénico. Por ejemplo, los pacientes que sufren EHNA normalmente tienen el perfil lipoproteico típico de una persona con enfermedad metabólica y resistencia a la insulina, tales como un aumento en las partículas pequeñas, densas y aterogénicas de lipoproteína de baja densidad (LDL), un descenso en las partículas grandes de lipoproteína de alta densidad (HDL) y un aumento en las partículas grandes de lipoproteína de muy baja densidad (VLDL) o partículas de lipoproteína rica en triglicéridos.

      Si bien se está avanzado en la identificación de biomarcadores y algoritmos multivariables con el fin de diagnosticar y reconocer las etapas de la EHGNA en adultos, trasladar estos hallazgos a la atención clínica de pacientes pediátricos sigue siendo un desafío. Durante la primera infancia, los niños presentan un patrón de histología de portal que es poco común en los adultos y se considera una forma temprana de la enfermedad porque desaparece a medida que los niños crecen y entran en la adolescencia y la edad adulta temprana. Quizás se deba a esto que los datos de los cohortes que se han estudiado hasta la fecha muestran que los biomarcadores que sirven para diagnosticar la EHNA en niños no son los mismos que aquellos que se pueden utilizar en adultos.1,2 Por lo tanto, se deben tomar medidas adicionales para caracterizar completamente esta enfermedad en niños y para determinar a fondo la magnitud de la carga de la EHGNA y la EHNA en pacientes pediátricos.

      A diferencia del diagnóstico de la EHGNA y la EHNA, los biomarcadores de comorbilidades como la resistencia a la insulina y la CVD en niños suelen ser similares a los que se identifican en adultos. Por ejemplo, se ha demostrado que la grasa hepática predice el riesgo de CVD en adolescentes hispano-estadounidenses.3 El inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1), un marcador de CVD en adultos que sufre un aumento en casos de EHGNA, está estrechamente relacionado con la gravedad histológica de la EHGNA, la resistencia a la insulina y la dislipidemia aterogénica en niños con EHGNA.4 Asimismo, recientemente en una presentación en la reunión anual de la American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) en Washington, D.C. se demostró que, al igual que la evaluación del riesgo de CVD en adultos, también puede ser útil obtener un perfil lipoproteico medido a través de una espectroscopía de resonancia magnética nuclear (NMR) para evaluar el riesgo de CVD en niños con EHNA. Los hallazgos más importantes de este estudio incluyeron las siguientes diferencias en partículas y subpartículas de lipoproteína entre pacientes pediátricos con EHNA y EHGNA: 1) disminución de partículas grandes y aumento de partículas pequeñas de HDL y disminución de tamaño de HDL, y 2) aumento de partículas totales de lipoproteína rica en triglicéricos y GlycA, un marcador de inflamación sistémica en casos de EHNA. La autora principal y experta en el estudio de enfermedades hepáticas en niños, la Dra. Miriam Vos de Emory University, concluyó: "Encontramos diferencias significativas en los patrones de partículas de lipoproteína en niños con EHNA, en comparación con los niños con EHGNA, lo que sugiere que el aumento del riesgo de CVD en la EHGNA ya está presente en niños con EHNA".

      Desafíos en el desarrollo farmacológico para el tratamiento de niños con EHNA

      Uno de los principales desafíos en el desarrollo de fármacos para el tratamiento de niños con EHNA y fibrosis hepática es la falta de biomarcadores no invasivos que funcionan como sustitutos de respuesta. Al igual que en el diagnóstico de la EHNA, la única manera de controlar definitivamente el tratamiento farmacológico para la EHNA y la fibrosis hepática es a través de una biopsia de hígado. Ha habido cierto grado de reticencia a someter a los niños a múltiples biopsias de hígado en un período de tiempo relativamente corto para controlar el tratamiento en ensayos clínicos. La alanina aminotransferasa (ALT) se ha utilizado como parámetro sustituto en varios ensayos realizados con pacientes pediátricos a pesar de que no es un marcador específico de la EHNA y la fibrosis hepática. Sin embargo, existen limitaciones en el control de los niveles de ALT, incluido el hecho de que no es un marcador específico para la EHNA. Por lo tanto, tal como existe una necesidad de obtener un diagnóstico definitivo de EHNA y fibrosis hepática a través de biomarcadores no invasivos, también existe una necesidad urgente de obtener biomarcadores no invasivos para controlar el tratamiento farmacológico en ensayos clínicos.

      Debido a los desafíos que implica desarrollar terapias potenciales, pocos fármacos se han sometido a pruebas para tratar la EHGNA y EHNA en niños. Se han realizado pruebas de metformina y vitamina E en niños al controlar las reducciones de ALT. No obstante, hasta la fecha no se ha demostrado que algún fármaco pueda lograr una mejora significativa en los parámetros de biopsias de hígado o biomarcadores sustitutos en niños.5 Las modificaciones en el estilo de vida, como la dieta y el ejercicio, han generado beneficios en algunos estudios, incluidas la pérdida de peso y reducciones en EHNA, fibrosis hepática y biomarcadores sustitutos como la ALT.5 Sin embargo, mantener las modificaciones en el estilo de vida puede ser difícil y se necesitan nuevas terapias para lograr el éxito constante en el tratamiento de esta enfermedad de la infancia cada vez más común. Además de la búsqueda de terapias para tratar la EHNA, también existe la necesidad de desarrollar un enfoque integral para la atención pediátrica que permita abordar las anomalías hepáticas y la resistencia a la insulina y la dislipidemia que las acompañan. En la misma reunión dela AASLD, la red de investigación clínica sobre EHNA (EHNA CRN) presentó datos longitudinales que demuestran la elevada incidencia de diabetes en niños con EHGNA (el 8% contrajo diabetes del tipo 2 en un plazo de 1 a 2 años) (resumen de 56). Por este motivo, se sugirió la necesidad de realizar pruebas para identificar a aquellos pacientes cuya enfermedad puede avanzar rápidamente hasta contraer diabetes para que se puedan elaborar terapias para interrumpir el avance. Como la diabetes del tipo 2, la obesidad y la EHGNA suelen estar estrechamente vinculadas, es probable que las terapias que reducen el peso y el avance hacia la diabetes del tipo 2 también tengan efectos beneficiosos en el avance de la EHGNA a la EHNA y la fibrosis hepática. Las terapias para revertir la dislipidemia que es común en esta tríada de enfermedades también serán útiles para reducir el riesgo de CVD, la cual puede tener efectos duraderos en una población donde la dislipidemia ocurre a edades tempranas.

      En conclusión, al igual que la obesidad, el síndrome metabólico y la diabetes del tipo 2, la EHGNA es una enfermedad metabólica cuya prevalencia está aumentando en pacientes pediátricos. Hallar biomarcadores no invasivos para diagnosticar la EHGNA, la EHNA y la fibrosis hepática, y para controlar el tratamiento en ensayos clínicos es una gran necesidad insatisfecha tanto en pacientes adultos como en pacientes pediátricos. Si bien se han logrado algunos avances, se deben tomar medidas adicionales para resolver estos desafíos y reducir la inminente epidemia de EHNA en niños.

      Referencias

      1. Jackson JA et. al., Performance of fibrosis prediction scores in paediatric non-alcoholic fatty liver disease (Rendimiento de resultados predictivos de fibrosis en la enfermedad de hígado graso no alcohólico en pacientes pediátricos) J Paediatr Child Health, 2017; 1-5.
      2. Mansoor S et. al., The evaluation of hepatic fibrosis scores in children with nonalcoholic fatty liver disease (Evaluación de los resultados de fibrosis hepática en niños con enfermedad de hígado graso no alcohólico) Dig Dis Sci, 2015; 60:1440-1447.
      3. Jin R et. al., Amount of hepatic fat predicts cardiovascular risk independent of insulin resistance among Hispanic-American adolescents (El aumento de grasa hepática predice el riesgo cardiovascular independiente de la resistencia a la insulina entre adolescentes hispano-estadounidenses) Lipids Health Dis, 2015; 14:39.
      4. Jin R et. al., Association between plasminogen activator inhibitor-1 and severity of liver injury and cardiovascular risk in children with non-alcoholic fatty liver disease (Relación entre el inhibidor del activador del plasminógeno-1 y la gravedad de lesiones hepáticas y riesgo cardiovascular en niños con enfermedad de hígado graso no alcohólico) Pediatr Obesity, 2016; 1-7.
      5. Vos MB et al., NASPGHAN clinical practice guideline for the diagnosis and treatment of nonalcoholic fatty liver disease in children: Recommendations from the Expert Committee On NAFLD (ECON) and the North American Society of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition (NASPGHAN) (Pautas de clínica práctica de la NASPGHAN para el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad de hígado graso no alcohólico en niños: recomendaciones del Comité Experto en EHGNA [ECON] y la North American Society of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition [NASPGHAN]). J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2017; 64(2)319-334.

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