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    • Estudios sobre inmuno-oncología: optimización del diseño, reclutamiento y ejecución


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      Publicado el 15 de noviembre de 2017, 10:44 a. m.

      El crecimiento de la inmunoterapia ha sido vertiginoso; actualmente existen más de 1.000 Cadena de ADN púrpuraensayos de inmuno-oncología (IO) en curso, de acuerdo a clinicaltrials.gov. Encontrar e incluir a los pacientes adecuados para estos tratamientos potencialmente revolucionarios ha sido un gran desafío, que recientemente fue abordado en un artículo del New York Times: A Cancer Conundrum: Too Many Drug Trials, Too Few Patients (Un interrogante del cáncer: demasiados ensayos clínicos, muy pocos pacientes), un título muy acertado. Otra pieza del rompecabezas es el diseño del ensayo clínico, el cual puede ser especialmente complejo cuando se ponen a prueba tratamientos combinados de IO. Los ensayos de IO representan una carrera cada vez más competitiva para la comercialización, lo cual empeora estos problemas. Tiene mucha importancia reducir los tiempos de desarrollo y ser el primer fármaco aprobado dentro de una clase o para una indicación específica.

      Este artículo del blog analiza el estado actual de los estudios sobre inmuno-oncología, las estrategias para mejorar el reclutamiento de pacientes, el papel de los diagnósticos complementarios y las soluciones para abordar la complejidad de los estudios combinados de IO.

      Lograr un rápido progreso con la nueva "fase I/II/III" en el ámbito de la inmunooncología

      El cambio más notable en el desarrollo farmacológico dentro del ámbito oncológico se ha producido en el diseño de los ensayos clínicos. Las tendencias recientes indican que los patrocinadores ya no diseñan los ensayos oncológicos de fase I en forma aislada, sino que implementan un diseño de fase I/II. Una vez que se identifica una dosis segura, se pueden agregar cohortes de expansión seleccionados por biomarcadores para incorporar indicadores acelerados de eficacia y seguridad y, en última instancia, respaldar el registro del medicamento. Este enfoque de expansión rápida de cohortes junto con las innovaciones en la designación de terapias y las oportunidades de aprobación acelerada a través de estudios de fase II para el registro de medicamentos se están convirtiendo en la nueva norma del ámbito oncológico.

      El uso de diagnósticos complementarios en un ensayo puede aportar mayor eficiencia y beneficios de resultados. Al identificar los pacientes adecuados para la selección de cohortes y la estratificación de pacientes, los diagnósticos complementarios pueden ayudar a brindar el máximo nivel de eficacia y reducir los plazos de desarrollo farmacológico.

      Cómo aprovechar los diagnósticos complementarios para evaluar la eficacia

      TAGRISSO® (osimertinib) de AstraZeneca, un inhibidor específico del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EFFR), es un ejemplo de cómo un diagnóstico complementario ayudó a acelerar el proceso de desarrollo y aprobación1. En la fase I, los pacientes con un tratamiento anterior de EGFR fueron distribuidos al azar en la fase de aumento de dosis, que se utiliza para evaluar la farmacocinética, la farmacodinamia y la eficacia. En esta fase del estudio, la eficacia aumentó en pacientes con NSCLC cuyo tumor arrojó un resultado positivo sobre la presencia de una mutación de EGFR específica, T790M.

      Dichos estudios fueron confirmados en un estudio de fase II para pacientes que anteriormente no habían tenido buenos resultados con una terapia estándar de primera línea, con la observación constante de que los pacientes con una mutación T790M presentaban la mejor respuesta.

      Con la incorporación de un diagnóstico complementario, identificaron los pacientes con T790M y compararon el osimertinib con el estándar de cuidado, platinum-pemetrexed. Los investigadores observaron que el osimertinib duplicó la supervivencia sin progresión de cuatro a ocho meses. Como resultado, el tratamiento obtuvo la aprobación acelerada de la FDA. Lo notable es que esto se produjo a dos años y medio de tratar al primer paciente y el progreso se vio respaldado, en parte, por identificar rápidamente a los pacientes que más se beneficiarían con el tratamiento.

      Eliminar las deficiencias del reclutamiento de pacientes

      Debido a que el reclutamiento de pacientes consume casi el 40% de los costos de un ensayo y entre el 20 y el 60% por ciento del plazo total de desarrollo clínico, los patrocinadores están ansiosos por encontrar soluciones más eficientes para buscar e incluir pacientes. Esto se aplica especialmente a los estudios oncológicos, donde únicamente el 3% de los pacientes con cáncer son incluidos en ensayos y la mitad de los centros no consiguen un nivel de inclusión suficiente (y el 11% no logra incluir ni a un paciente).

      Al reconocer este problema como una oportunidad para aprovechar las capacidades de análisis de datos y bioinformática con datos de ensayos públicos y patentados, Covance ha respaldado ensayos clínicos de IO con la línea Xcellerate® Informatics. Por ejemplo, si un patrocinador quiere llevar a cabo un estudio sobre cáncer pulmonar de células no pequeñas (NSCLC), la herramienta de pronóstico y selección de centros Xcellerate permite evaluar datos globales sobre la incidencia del NSCLC.

      Al filtrar por región o incluso por un país o una ciudad específica, el equipo puede determinar cuántos posibles pacientes se encuentran en un área determinada y remitir este dato con el desempeño de los investigadores y los porcentajes de reclutamiento. Mediante el modelado de diferentes situaciones para comparar la velocidad de reclutamiento, la activación de los centros, el costo y la complejidad, los patrocinadores pueden seleccionar los mejores centros para respaldar su estudio y, de esta manera, optimizar el reclutamiento de los pacientes y mejorar el rendimiento operativo.

      A través de estas herramientas, junto con los datos de diagnóstico de LabCorp, los patrocinadores pueden visualizar la oportunidad para un ensayo clínico y la población potencial de pacientes en base a los resultados de biomarcadores, tal como el estado de PD-1/PD-L1. Estos datos permiten que los patrocinadores vean no solo dónde los pacientes de alta expresión se someterán a pruebas, sino también los niveles de expresión de la molécula. Esta información valiosa puede guiar los criterios de inclusión y exclusión para el protocolo y promover un diseño de ensayos más inteligente y eficiente.

      Cómo abordar la complejidad de los ensayos combinados

      Investigaciones recientes han analizado los efectos añadidos de los tratamientos de IO, como nivolumab en combinación con ipilimumab en pacientes con melanoma. Si bien estos estudios han revelado resultados prometedores, a menudo requieren diseños de ensayos novedosos y complejos para elegir las mejores combinaciones.

      Aparecen puntos de decisión en muchas etapas, como durante la evaluación inicial de los tumores para identificar marcadores específicos y la evaluación constante de los tumores en conformidad con las pautas iRECIST, y luego las opciones de realizar la distribución al azar, continuar el tratamiento de acuerdo a los cambios en el tamaño de los tumores o incluso incorporar un tratamiento combinado y repetir con la siguiente iteración. Muy rápidamente, la complejidad de estos estudios puede estallar.

      Los diagnósticos complementarios pueden ayudar a manejar algunos de los desafíos que se afrontan en estos ensayos. Un ejemplo es el diseño adaptable de dos etapas enriquecido a través de la población, de acuerdo con la publicación de Bhatt y Mehta en The New England Journal of Medicine2. Aquí, los pacientes se estratifican en subgrupos y luego se ubican en grupos de tratamiento o control. Durante el análisis provisional, el estudio se detiene si no hay respuesta en ninguno de los grupos, se continúa si hay una respuesta en ambos grupos o se puede reasignar el subgrupo que no presenta ninguna respuesta al grupo que sí presenta una respuesta y aumentar su número de eventos. Este proceso de agrupación y reagrupación puede ayudar a los patrocinadores a obtener el análisis final con mayor rapidez, lo cual es un factor importante para llegar a un mercado atestado.

      A medida que aparece la próxima ola de ensayos combinados en el ámbito de la inmunooncología, los patrocinadores afrontan una variedad de elecciones y puntos de decisión. Con la ayuda de ensayos con diagnósticos complementarios, los datos históricos de investigadores y ensayos clínicos, y las estrategias adecuadas para los ensayos, esperamos agilizar el desarrollo clínico y la aprobación reglamentaria para finalmente ayudar a los pacientes a obtener acceso a tratamientos oncológicos específicos más efectivos.

      Referencias:

      1 Pasi A. Jänne, M.D., Ph.D., et.al. “AZD9291 in EGFR Inhibitor-Resistant Non-Small-Cell Lung Cancer”. New England Journal of Medicine. 2015;376:629-640.

      2 Deepak L. Bhatt, M.D., M.P.H., and Cyrus Mehta, Ph.D. “Adaptive Designs for Clinical Trials”. New England Journal of Medicine. 2016;375:65-74.

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