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    • Aplicación de biomarcadores preclínicos para identificar lesiones renales


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      Publicado el 07 de septiembre de 2017, 3:41 a. m.

      La identificación de nuevos medicamentos para enfermedades renales sigue siendo un constante desafío para el desarrollo Imagen de un riñón de hombre - Blog de Covancefarmacológico. Este desafío incluye establecer nuevas medidas bioquímicas (biomarcadores) que puedan reflejar con sensibilidad y precisión el estado de salud de los riñones y cualquier cambio asociado en la función renal. Los patrocinadores están explorando muchas opciones para mejorar la aplicación de biomarcadores en el uso preclínico a fin de comunicar mejor los estudios de seguridad de etapa temprana y ensayos clínicos futuros.

      Katherine Landschulz, PhD, Subdirectora del Laboratorio de Soluciones de Biomarcadores Traslacionales y la Patóloga Veterinaria Laura Boone, DVM, PhD, hace poco compartieron en Covance su experiencia con estudios sobre enfermedad renal. Debatieron sus ideas sobre cómo se utilizan los biomarcadores en estudios preclínicos para prever la seguridad y desarrollar la medicina traslacional en el desarrollo farmacológico.

      El valor de los marcadores tempranos

      Para cuando se detecta una enfermedad renal en un paciente a través de pruebas de detección de albuminuria o creatinina sérica, por lo general el paciente ya tiene un daño sustancial y probablemente irreversible en el riñón, y disfunción renal. En lugar de cuantificar los cambios en la capacidad de filtado del riñón, ciertos biomarcadores permiten detectar lesiones en el riñón en sus primeras etapas.

      "Queremos biomarcadores que permitan la detección temprana, es decir antes de que la lesión y la pérdida de la función renal sean irreversibles, para poder medir el efecto de los medicamentos nuevos en la evolución", dijo Boone. "Esto significa que necesitamos mayor sensibilidad para la detección temprana, para ver si algún cambio en ciertos biomarcadores refleja la magnitud general de la lesión".

      "En realidad, la insuficiencia renal es un proceso", explicó Landschulz. "Si tenemos marcadores que nos puedan decir dónde está la herida dentro de la unidad funcional del riñón, el nefrón, eso les da a nuestros patrocinadores una idea más acabada de cómo están funcionando sus medicamentos nuevos.

      Evaluar los biomarcadores de proteína en orina.

      Los glomérulos y túbulos son segmentos críticos del nefrón, y áreas clave donde se aloja la toxicidad en más del 90% de los medicamentos1. Esto refuerza la necesidad de entender si el daño está en estas áreas y cuándo se localiza.

      Si un modelo resulta positivo para la presencia de albúmina en su orina, se debe considerar lesión glomerular, pero no se puede descartar por completo una lesión tubular. Los biomarcadores nuevos beta 2 microglobulina y cistatina C fueron aprobados para la caracterización de lesiones renales en estudios preclínicos, pero no permiten diferenciar lesiones glomerulares y tubulares proximales.

      Allí es donde la molécula de lesión renal (KIM-1) del biomarcador urinario proporciona beneficios, ya que indica el daño en el tubular proximal. KIM-1 también se expresa en tubulares proximales del riñón humano y, por lo tanto, un buen ejemplo de biomarcador traslacional.

      Artículo relacionado: Elaborar un proceso reglamentario para el tratamiento de la enfermedad renal en diabéticos

      Oportunidades traslacionales

      "Lo bueno de algunos de estos biomarcadores es que tienen el potencial de ser traslacional", dijo Landschulz. "Han habido muchos esfuerzos a gran escala en torno a biomarcadores en modelos preclínicos para ver cuáles (si es que hubiera alguno) están relacionados directamente con la lesión renal del nefrón, y si estos indicadores predicen lesión renal de forma similar en animales como en humanos". Además, los biomarcadores con un origen en predicción de seguridad ahora se usan para evaluar la eficacia de nueva intervención de medicina.

      Ningún modelo puede copiar todos los aspectos de la enfermedad renal de humanos. 2 La enfermedad renal en diabéticos es de especial interés, debido a que se reconoce como un problema grave de atención médica. Covance ha respaldado a muchos estudios preclínicos en una variedad de especies, para determinar la viabilidad de los resultados en humanos.

      En un estudio reciente se observaron biomarcadores de la enfermedad renal en un ratón para entender mejor una enfermedad poco común en humanos, que causa un rápido avance de insuficiencia renal. El patrocinador quería entender qué biomarcadores podían usarse y cómo podían ayudar a medir la intervención exitosa en una forma de insuficiencia renal de la enfermedad poco común específica.

      El equipo también estuvo pensando sobre la viabilidad de la investigación en la población mucho más grande de enfermedades renales crónicas relacionadas con la diabetes.

      "Los biomarcadores que originalmente se investigaron en el mundo de la seguridad", explicó Boone, "ahora pueden ayudar a explorar nuevas preguntas sobre la eficacia de un tratamiento".

      Artículo relacionado: Estado actual de los biomarcadores clínicos para la evolución de la enfermedad renal en diabéticos

      Mirando hacia el futuro

      El interés por lograr avances con los biomarcadores renales mantiene esperanzas de desarrollar medicina más personalizada y evaluar mejor las etapas de la evolución de la enfermedad renal.

      "Podemos ver la aplicación de estos biomarcadores como un enfoque en niveles", dijo Landschulz. "Primero, un panel de cribaje determina si hay lesión. Un perfil bioquímico identifica el tipo específico de lesión renal, y un diagnóstico podría localizar dónde se localiza".

      Boone y Landschulz reconocieron que un panel de biomarcadores sería una aplicación de medicina traslacional ideal, pero aún se presentan muchos desafíos.

      "Si reunimos estos biomarcadores, necesitamos saber si podemos trabajar como equipo o si es mejor trabajar de manera individual", dijo Landschulz. "Los investigadores tendrán que entender tanto los resultados de los ensayos como la biología detrás de los biomarcadores, por ejemplo, qué parte del riñón es la afectada y qué parámetros de prueba se requieren".

      Boone agregó: "A medida que aprendemos más sobre el proceso de la enfermedad que contribuye al daño del riñón y tenemos marcadores que proporcionan información más específica, entenderemos en mayor detalle lo que está sucediendo. Es un viaje progresivo".


      Referencias:

      1. Bonventre, J. et al. (2010). Next-generation biomarkers for detecting kidney toxicity. Nature Biotechnology, 28(5), 436-440. http://doi.org/10,1/nbt0510-436
      1. Betz, B., & Conway, B. R. (2016). An Update on the Use of Animal Models in Diabetic Nephropathy Research. Current Diabetes Reports, 16, 18. http://doi.org/10,1/s11892-015-0706-2

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