Teniendo en cuenta los efectos mensurables de la supervivencia de los pacientes, es innegable que la inmunoterapia ya está generando cambios positivos en lo que se refiere a los tipos de tratamientos contra el cáncer. Los investigadores y desarrolladores farmacológicos están identificando nuevos candidatos en sus cada vez más grandes líneas de productos y explorando combinaciones de inmunoterapias, mientras que las agencias regulatorias están ofreciendo revisiones y aprobaciones urgentes de esas terapias para nuevas indicaciones a una velocidad sin precedentes.
Cada avance en los inhibidores de control, que abarca desde ipilimumab (Yervoy®) y nivolumab (Opdivo®) hasta pembrolizumab (Keytruda®) y atezolizumab (TecentriqTM), el aprobado más recientemente, ha ofrecido nuevos panoramas sobre cómo se puede activar y manipular el sistema inmunológico para que combata variados tipos de cáncer.
Investigación recientemente publicada
En las investigaciones en curso se trabaja arduamente para descubrir el potencial a largo plazo de estas terapias. Por ejemplo, se ha descubierto recientemente que el pembrolizumab, que puede indicarse para cuando la enfermedad reaparece o el organismo no responde al ipilimumab, funciona mejor como medicamento inicial. En un tercio de los pacientes tratados por melanoma con pembrolizumab se observó una repuesta general favorable a dicho medicamento; un 73 % de ese tercio respondió favorablemente de forma permanente durante al menos dos años.
El tiempo durante el cual el organismo respondió al tratamiento se extendió de >1,3 a >38,8 meses, lo que sugiere que el sistema inmunológico conservó sus habilidades para combatir el cáncer en esos pacientes y respondió de forma duradera. Además, en una comparación hecha por separado en la que se comparó en forma directa el uso del ipilimumab como medicamento inicial y el uso del pembrolizumab, se comprobó que el porcentaje de pacientes con melanoma metastásico que tenían una supervivencia de dos años aumentó de 43 % a 55 % cuando se los trató con pembrolizumab.
BMS también publicó los resultados de su comparación entre nivolumab y docetaxel como medicamentos de tratamiento para pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) metastásico, que tenían una supervivencia de dos años. La comparación dio como resultado un porcentaje mayor de supervivencia: 29 % vs. 16 % en CPCNP no escamoso y 23 % vs. 8 % en CPCNP escamoso.
Se deben llevar a cabo más investigaciones clínicas para determinar cómo la duración del tratamiento incide sobre la respuesta del paciente. Se desconoce si se debe seguir con tratamientos periódicos mucho después de que el tumor se haya reducido completamente o si el sistema inmunológico continuará naturalmente con su actividad contra el cáncer, aunque estudios anteriores demostraron que en algunos pacientes el cáncer no reapareció a pesar de haber estado sin tratamiento adicional por más de 5 años[1].
Ampliar el alcance
La FDA ha aprobado muchas indicaciones nuevas y adicionales para inmunoterapias, como el nivolumab, para tratar a pacientes con el linfoma clásico de Hodgkin (cHL), en los que la enfermedad ha reaparecido o avanzado después del trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (auto-HSCT) y el tratamiento postrasplante con brentuximab vedotin.
Además del conocimiento más acabado que se tiene sobre las terapias actuales y del mayor desarrollo que se logró respecto de dichas terapias, existen oportunidades potenciales para volver a examinar las estrategias de tratamiento. Si bien la aprobación de los fármacos ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab y atezolizumab para varias indicaciones confirma las inmunoterapias como enfoques de tratamiento válidos, ahora deberían considerarse diferentes estrategias para la administración de estos fármacos.
Por ejemplo, si se programa el tratamiento para que los pacientes lo reciban en las etapas más tempranas en lugar de recibirlo en las etapas avanzadas, se puede atacar al tumor con mayor eficacia. Los tratamientos podrían aplicarse con otros fines que no sean los establecidos y con otras indicaciones que no sean las actuales, a fin de descubrir si hay resultados similares en otros tipos diferentes de tumores.
También se está evaluando la combinación de múltiples inmunoterapias para comprobar si pueden ofrecer una mayor eficacia, tal como se comprobó en el caso de pacientes con melanoma tratados con ipilimumab y nivolumab. La combinación de estos dos fármacos demostró que el porcentaje de pacientes que tenían una supervivencia de dos años aumentó de 54 % a 64 % en comparación con los que recibieron solo ipilimumab. Sin embargo, las combinaciones deben ser evaluadas cuidadosamente para comprobar no solo su eficacia, sino también las reacciones adversas debido a un potencial aumento de la toxicidad.
Hay otras inmunoterapias que se usan para tratar el cáncer desde una perspectiva diferente a la de los inhibidores de control, como vacunas contra el cáncer, virus oncolítico y transferencia adoptiva de linfocitos T. En esta última opción nombrada, el tratamiento consiste en manipular las células T del paciente, en lugar de tratar de estimularlos mediante el uso de inhibidores de control, para buscar antígenos específicos en las células tumorales del paciente y eliminarlos. Este proceso consiste en separar las células T de la sangre del paciente y luego, mediante la ingeniería genética, incorporar un receptor antígeno quimérico (CAR) en esas células.
Luego de que esas células T se multiplican, se le inoculan al paciente y, una vez en el organismo, se dirigen a las células tumorales y las destruyen. Los resultados iniciales han demostrado el potencial que este enfoque tiene en adultos con ciertos tipos de cáncer en la sangre, incluyendo leucemia linfoblástica aguda infantil, para los cuales otros tratamientos ya no son una opción.
Enfoque sobre la respuesta al tratamiento
Independientemente de cual sea el objetivo o enfoque de la inmunoterapia, las reacciones adversas siguen siendo tema de preocupación cuando el sistema inmunológico también puede atacar a las células sanas. Obtener datos preclínicos y combinarlos con los clínicos podría contribuir a una mejor comprensión de los mecanismos específicos de acción que causan una respuesta autoinmune. Esta perspectiva puede ser valiosa a la hora de establecer estrategias que eviten o disminuyan esas reacciones adversas, y puede ayudar a dirigir y diseñar el monitoreo efectivo de un ensayo clínico. A pesar de la existencia de estos efectos secundarios, los médicos se han vuelto expertos en detectarlos y tratarlos prontamente durante la terapia.
Los biomarcadores también podrían usarse para enfocarse más en los pacientes que tienen mayores probabilidades de responder al tratamiento y, de esta manera, aumentar el porcentaje de dosis del fármaco clasificando y tratando a los pacientes según su perfil de biomarcador. Esto mejoraría potencialmente la respuesta al tratamiento ya que solo los pacientes con las mayores probabilidades de reacción a la terapia serían los tratados. Actualmente, el biomarcador PD-L1 se ha usado en dichas evaluaciones y, si bien está asociado con una respuesta potencial en una gran cantidad de tipos de tumores, no es el único biomarcador importante en las terapias enfocadas en el sistema inmunológico. Otros biomarcadores prometedores en la inmunoterapia incluyen marcadores genómicos, como la determinación de la carga mutacional y la producción de nuevos antígenos, además de biomarcadores sanguíneos del sistema inmunológico.
Es de esperar que los análisis retrospectivos y prospectivos que se hacen en los ensayos clínicos lleven a más novedosos descubrimientos y aplicaciones de biomarcadores y permitan el cribaje de los pacientes en la fase más temprana. Sin embargo, es necesario trabajar mucho más a fin de definir el biomarcador, o la combinación de biomarcadores, más predictivo para las inmunoterapias.
Consideraciones para el éxito clínico
Dado que hay más candidatos farmacológicos, posibles objetivos, enfoques y mecanismos para explorar, el campo de la inmuno-oncología luce muy prometedor para la industria y los pacientes aunque tiene necesidades específicas en cuanto al desarrollo bastante diferentes a otro tratamiento oncológico.
Los desarrolladores farmacológicos deben considerar estrategias para identificar pacientes en un entorno de ensayos cada vez más competitivo, capacitar y ayudar a investigadores, proporcionar monitoreo adecuado de los centros y pacientes y satisfacer las necesidades bioinformáticas para respaldar mejor los estudios cada vez más complejos sobre biomarcadores. La elección correcta del centro también es importante, ya que en ese centro se debe poder lidiar con los requisitos exclusivos de volumen, complejidad y plazos de un ensayo de inmunoterapia.
El desempeño en ensayos anteriores y la correspondiente experiencia en oncología son factores clave a tener en cuenta al elegir los centros adecuados. Gracias a una base de datos exclusiva que permite ver más del 40 % de los ensayos del mundo, Covance puede usar su Xcellerate® Informatics Suite a fin de identificar los mejores centros e investigadores para estos ensayos especializados. La búsqueda de pacientes también está optimizada para poder acceder a 75 millones de resultados de pruebas de pacientes anónimos que están en la base de datos de Labcorp y obtener esos ensayos diseñados de manera óptima y más relacionados con grupos de pacientes relevantes.
Haciendo un análisis muy detallado, es importante destacar los exclusivos requisitos de personal para un ensayo de inmunoterapia. Los investigadores y monitores de investigaciones clínicas deben comprender las diferencias entre los criterios de respuesta relacionado con el sistema inmunológico y los criterios de otros tratamientos oncológicos. Es posible que la terapia requiera más tiempo para que se evidencie la respuesta del organismo o puede que el tumor se agrande (falsa evolución de la enfermedad) antes de reducirse.
Para garantizar el cumplimiento del ensayo, un plan bien documentado debería destacar cuándo continuar o poner fin al tratamiento con base en patrones específicos de respuesta del organismo. Desde la perspectiva de seguridad, el personal del centro debería ser experto en reconocer, informar y tratar cualquier reacción adversa relacionada con el sistema inmunológico (iRAE) que surja durante el estudio.
Una estrategia clínica sólida es tan solo una parte de este complejo proceso. Teniendo en cuenta las nuevas indicaciones, las terapias combinadas, los enfoques alternativos de tratamiento, además de los criterios de respuesta definidos por los biomarcadores, hay una gran capacidad en nuestro campo de acción para hacer descubrimiento y mejoras en las inmunoterapias y su administración. Estas características muy particulares presentan un inmenso e inmediato desafío y, a la vez, son esas mismas características las que ofrecen un enorme potencial para transformar la terapia oncológica y mejorar los resultados en cuanto a la supervivencia de los pacientes.
[1] http://www.news-medical.net/news/20160530/Oncologists-combine-two-different-types-of-immunotherapy-to-successfully-treat-metastatic-melanoma.aspx