El renacimiento notable de la inmunoterapia contra el cáncer

Cambios a la vista
Se renuevan las esperanzas en la batalla continua contra el cáncer. Desde presentaciones a sala llena de datos estimulantes en conferencias sobre cáncer, hasta publicaciones emblemáticas y aprobaciones de nuevos fármacos, las señales son muchas y claras. Aprovechar el sistema inmunológico como una terapia contra el cáncer -una estrategia que todavía no ha cumplido totalmente su promesa- es en este momento el área más emocionante del desarrollo de fármacos oncológicos.

Blog sobre células cancerígenas de Covance

Vigilancia inmunológica: un centinela de malignidad invisible
El primer capítulo en la historia de la inmunoterapia contra el cáncer nos da una perspectiva sobre cómo la evolución en el conocimiento científico sirve como trasfondo de la interacción entre las expectativas humanas y la naturaleza a veces caprichosa de los avances médicos. Pero esta historia abarca mucho más que las siguientes y aproximadas 800 palabras. No obstante, podemos aprovechar esta retrospectiva para analizar algunas de las lecciones clave aprendidas. 

A mediados de la década de 1950, los pioneros en inmunología MacFarlane Burnett y Lewis Thomas introdujeron la hipótesis de que nuestro sistema inmunológico está alerta en forma continua a la presencia de células que se encuentren camino hacia la malignidad. A través de este proceso, las células transformadas se detectan, el sistema inmunológico es alertado, y luego se lanza una embestida para eliminarlas, evitando así que el cáncer se manifieste clínicamente.   Esta propuesta, conocida como la vigilancia inmunológica del cáncer, fue un avance conceptual clave y el principio organizador fundamental de la inmunoterapia como estrategia terapéutica.

Cuando la vigilancia inmunológica falla
La vigilancia inmunológica falla cuando algunos tumores escapan a la detección y eliminación inmunológica y el cáncer se manifiesta clínicamente.  Los detalles son complejos, pero a un nivel conceptual, la falla en la vigilancia inmunológica es el resultado de una combinación de la capacidad de un tumor para evadir la detección y la falla del sistema inmunológico en lanzar una respuesta eficaz.

Como apoyo a las hipótesis de vigilancia inmunológica acumulada, se pusieron de manifiesto posibles estrategias de desarrollo farmacológico.  Al poco tiempo surgieron grandes esperanzas de alcanzar un potencial inexplorado con la estrategia de despertar al sistema inmunológico dándole un impulso.  Así comenzó un esfuerzo de tres décadas para activar el sistema inmunológico en la guerra contra el cáncer.

La embestida de la inmunoterapia contra el cáncer no fue un esfuerzo a medias. Una amplia variedad de intervenciones terapéuticas fueron analizadas incluyendo las siguientes:

  • Vacunas terapéuticas contra el cáncer basadas en antígenos asociados al cáncer
  • Adyuvantes inmunoestimuladores para uso con vacunas contra el cáncer
  • Citocinas antiproliferativas como la interleuquina 2 y el interferón alfa
  • Anticuerpos monoclonales dirigidos a receptores de células tumorales
  • Infusiones de células inmunes activadas

Luego de tres décadas de investigación quedó claro que el progreso terapéutico fue muy limitado. Las citoquinas demostraron ser bastante tóxicas y fueron eficaces sólo en un pequeño porcentaje de pacientes.  Las vacunas contra el cáncer, si bien no son especialmente tóxicas, producían señales de respuestas antitumorales, pero también tenían una eficacia antitumoral limitada.  Hubo logros importantes tales como el desarrollo de una variedad de anticuerpos monoclonales anti-cancerosos. En 2010, la sipuleucel-T, la vacuna de células dendríticas contra el cáncer de próstata avanzado, fue la primera vacuna contra el cáncer aprobada por la FDA.

El control inmunológico: un nuevo capítulo comienza
Ahora ha quedado claro que comprendíamos muy poco acerca de los procesos esenciales que limitan la intensidad y la duración de una respuesta inmunológica.  Si observamos los componentes de una respuesta inmunológica desde una perspectiva general, la importancia de controlar la respuesta inmunológica se vuelva más clara.

Ahora sabemos que una respuesta inmunológica efectiva requiere de tres etapas críticas (resumidas a continuación en la Tabla 1; ver también Figura 1).Blog sobre el cáncer de Covance

Artículo del Blog sobre el cáncer de Covance
Figura 1: El ciclo de inmunidad del Cáncer (de Mellman et al; Inmunidad 39, 25 de julio, 2013)

Un avance importante fue el reconocimiento de que múltiples receptores en la superficie de la célula T debe recibir señales coestimuladoras de múltiples ligandos de la célula dendrítica para que se produzca la activación de la célula T.  Una señal coestimuladora importante que lleva a la activación de la célula T es la unión del ligando B7 en la célula dendrítica con su receptor CD28 en la célula T en reposo.  Esto desencadena la activación de la célula T incluyendo la proliferación y migración de las células T citotóxicas hacia el tumor.

Todo eso está muy bien, pero CD28 no es el único socio del B7.  Un receptor inhibidor, el antígeno 4 del linfocito T citotóxico (CTLA4) está presente en la superficie de una célula T tan pronto como se produce la activación de la célula T. El CTLA4 une el B7 de una célula dendrítica con mayor afinidad que el CD28 y restringe o detiene la participación de la célula T en una respuesta inmunológica (Figura 2)

Cáncer - Covance
Figura 2 A. Ligandos coestimuladores de una célula presentadora de antígeno (APC) a la izquierda unida a los receptores de una célula T a la derecha, desencadenando la activación y proliferación de la células T. En una célula T en reposo, el CTLA4 se aloja en los vesículos (MHC: antígeno principal de histocompatibilidad; TAA: antígeno asociado al tumor). B. Luego de la activación de la célula T, el CTLA4 está presente en la superficie de la célula T y une B7, reemplazando CD28, bloquea la proliferación de las células T. De: Salama AK y Hodi; Investigación Clínica del Cáncer, 2011, Vol. 17, pp. 4622-4628

Este mecanismo inhibidor es un componente del sistema de control inmunológico, un mecanismo fisiológico normal que limita la activación inmunológica y previene el desarrollo de autoinmunidad.  La dilucidación del control inmunológico sobre las respuestas inmunológicas ayuda a explicar por qué el reconocimiento del antígeno asociado al cáncer y activación exitosa de las células T no son suficientes para producir un ataque antitumoral sostenido y eficaz. La posibilidad de que la inhibición del CTLA4 podría destrabar las células T activadas pero restringidas hacen del CTLA4 un objetivo racional para el desarrollo farmacológico.

Ipilimumab, el pionero

El desarrollo farmacológico del anti-CTLA4 se llevó a cabo con el ipilimumab, un anticuerpo monoclonal que se une al CTLA4 y bloquea su capacidad para competir con el CD28 en la unión del B7. El bloqueo del CTLA4 por el ipilimumab ha demostrado ser un medio eficaz para restablecer una respuesta inmunológica contra el cáncer incrementando la supervivencia media en pacientes con melanoma metastásico. Este enfoque fue validado posteriormente con la aprobación del ipilimumab por la FDA en 2011 como un nuevo tratamiento contra el melanoma avanzado.  Este fue un hecho fundamental en la inmunoterapia del cáncer.

Ipilimumab - Covance
Figura 3: Mecanismo de acción del Ipilimumab Por: Mellman et al, Nature Vol 480; 22 29 diciembre de 2011)

A raíz de los nuevos datos de actividad, la inhibición del control inmunológico fue la estrategia de vanguardia para sacar provecho del sistema inmunológico.  Además, la experiencia con el ipilimumab reveló patrones únicos de respuesta tumoral y un perfil de toxicidad novedoso.  Ambas observaciones juegan un papel primordial en el desarrollo de nuevos inhibidores de control del sistema inmunológico.

Sacando provecho del control inmunológico para el desarrollo farmacológico
CD28 y sus ligandos B7 o CTLA 4 son parte de un panorama más amplio en el que los receptores específicos de las células T y sus correspondientes ligandos de células presentadoras de antígeno o tumores inhiben o promueven respuestas de células T específicas de tumor (Figura 4).  En este contexto, la fuerza de una respuesta inmunológica es el resultado del equilibrio entre las fuerzas que promueven la activación y la proliferación de células T y las fuerzas que inhiben esa parte de una respuesta inmunológica.  En principio, esto significa que los esfuerzos del desarrollo farmacológico deberían centrarse en modificar el equilibrio ya sea aumentando la función de los receptores estimulantes o inhibiendo la función de los receptores inhibitorios.  Esto se puede lograr mediante el uso de anticuerpos monoclonales con efectos agonistas o antagonistas (Figura 5).

 

La crueldad del cáncer - Covance
Figura 3: interacciones lingando-receptor entre las células T y las células presentadoras de antígeno o células tumorales. De: Mellman et al, Nature Vol 480, 22: 29 Dic. 2011

 

Covance - Receptores del cáncer
Figura 4: Principio para la modulación del control inmunológico a través de la acción de anticuerpos monoclonales agonistas o inhibidores. De: Mellman et al, Nature Vol 480, 22: 29 Dic. 2011

Otro par receptor-ligando importante es el receptor programado muerte-1 (PD-1) y su ligando, ligando programado muerte 1 (PD-L1).  Como el CTLA4, el PD-1 está presente en las células T activadas y evita que las células T ataquen los tumores; sin embargo, este resultado lo consigue de una manera diferente. PD-1 está activo en el punto en el que las células dendríticas activan las células T en los ganglios linfáticos y en el sitio en el que las células T atacan el microambiente del tumor.   Desde la aprobación del ipilimumab, otros dos anticuerpos monoclonales, el pembrolizumab y el nivolumab, ambos inhibidores de la PD-1, se han aprobado para indicaciones específicas que se resumen a continuación (Tabla 2). Los datos comparativos sobre el melanoma indican que liberar la inhibición de control del PD-1/PD-L1 causa una eficacia clínica mayor y luego se dirige contra el CTLA4.

Blog sobre el desarrollo farmacológico de Covance

Nada es gratis en esta vida
El control inmunológico juega un papel fisiológico importante al poner las riendas en la respuesta inmunológica, lo cual, si no se controla, puede causar efectos inflamatorios perjudiciales e incluso autoinmunidad.  Por lo tanto, no es sorprendente que los efectos secundarios característicos del ipilimumab incluyen lo que se podría anticipar cuando las células T son liberadas de la inhibición del CTLA4 y desatadas para atacar los tumores, y, como se pudo comprobar después, una variedad de tejidos normales.

El ipilimumab está asociado a una serie de toxicidades que afectan múltiples órganos.  En conjunto se los conoce como eventos adversos relacionados con el sistema inmunológico (irAEs).  Entre las manifestaciones más comunes de irAEs se encuentran: la dermatitis, hepatitis, colitis, endocrinopatías, y neuropatía.  Revisaremos el perfil de toxicidad del ipilimumab y de otros inhibidores de control inmunológico en la siguiente publicación del blog.

Seguir avanzando
La inmunoterapia contra el cáncer ha experimentado un renacimiento notable, pero aun está en sus inicios.  Muchas preguntas siguen sin respuesta y todavía estamos aprendiendo a adaptarnos a las lecciones que hemos aprendido hasta la fecha. I

La inmunoterapia contra el cáncer es especialmente prometedora, debido a que el sistema inmunológico tiene una variedad de atributos que hacen a la inmunoterapia diferente de cualquier otro enfoque de tratamiento contra el cáncer.  Muchos de los desafíos comunes en el desarrollo de terapias contra el cáncer deben verse de manera diferente. Por otro lado, muchas de las lecciones aprendidas de la década pasada relacionadas a desarrollar terapias dirigidas son importantes para el futuro desarrollo de la inmunoterapia contra el cáncer.

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