Comprender las terapias antisentido basadas en un oligonucleótido para las distrofias musculares

Buenas noticias para la comunidad que padece distrofia muscular de Duchenne (DMD). El 8° de junio, BioMarin anunció la presentación de una aplicación para la European Medicines Agency de autorización de comercialización del Drisapersen, un compuesto de omisión de exones 51 mediada por antisentido, que puede trabajar sobre las mutaciones genéticas más predominantes  responsables de la falta de producción de distrofina funcional. Las presentaciones europeas siguen a la presentación de una nueva aplicación del fármaco ante la FDA de EE. UU. del Drisapersen el pasado abril de 2015.

Normalmente, la distrofina conecta las proteínas del citoesqueleto con las proteínas de la matriz extracelular y estabiliza las fibras musculares durante la contracción. La deficiencia en su producción en quienes padecen DMD genera el daño muscular, la pérdida muscular progresiva, discapacidad grave y la muerte prematura en la segunda o tercera década debido a una falla cardíaca o respiratoria.

Dada la falta de tratamientos específicos disponibles para esta enfermedad mortal, la presentación reglamentaria de un nuevo tratamiento nos da esperanzas para una mayor expectativa de vida y mejor calidad de vida para los pacientes. Además, una aprobación dentro de este grupo de enfermedades poco comunes sin dudas representará un enorme incentivo para las iniciativas científicas en curso por parte de BioMarin y otras empresas farmacológicas que desarrollan compuestos similares.

El desarrollo clínico en enfermedades poco comunes plantea retos únicos para todos los interesados: pacientes, familias, investigadores, patrocinadores y autoridades de reglamentación. Estos retos incluyen tener que habilitar clínicas sin experiencia para realizar los ensayos, establecer conexiones sólidas con los grupos de apoyo y cumplir con fechas límite de inscripción en vista de la competencia con otros estudios, todo mientras se garantiza la realización segura e integridad del estudio. Las organizaciones de investigación que tienen una trayectoria de éxito en estudios de enfermedades poco comunes han desarrollado equipos de proyecto dinámicos, flexibles y proactivos que demuestran una actitud muy colaborativa cuando participan en el lugar y en grupos de apoyo a pacientes. Trabajar interconectados es fundamental cuando se trata de investigaciones en el campo de enfermedades poco comunes y la implementación de la Acción de Investigación Concertada Europea ya en 2012 (COST Action BM1207, www.exonskipping.eu) es un paso muy importante para tratar de facilitar el desarrollo de nuevos fármacos de omisión de exones.

La DMD es una enfermedad particularmente poco común que afecta a aproximadamente 1:5000 varones al nacer. Para complicar el panorama aún más, los dos compuestos oligonucleótidos antisentidos más avanzados dirigidos a devolver la expresión de distrofina (Drisapersen, BioMarin; y Eteplirsen, Sarepta) están hechos para mutaciones genéticas que solo están presenten en cerca del 13 % de los sujetos con DMD (1). Si los tratamientos que se están desarrollando tienen éxito, los futuros programas de desarrollo clínico probablemente se encarguen de mutaciones menos prevalentes, delimitando la cantidad de sujetos elegibles para pruebas clínicos y dificultando el uso de estudios con placebos en el desarrollo de nuevas terapias. Por lo tanto, es necesario que se desarrollen nuevos modelos reglamentarios y paradigmas para el desarrollo farmacológico para garantizar la viabilidad de programas de desarrollo de fármacos de omisión de exones para un subgrupo de pacientes pequeño o ultrapequeño.

Es alentador que el entorno reglamentario también esté evolucionando para el desarrollo de nuevos fármacos para esta y otras enfermedades poco comunes. Se logró un hito importante en febrero del 2013 cuando la Agencia Europea de Medicamentos publicó el primer borrador de las Pautas para la Investigación Clínica de Productos Medicinales para el Tratamiento de la Distrofia Muscular de Duchenne (enlace a PDF). El documento sugiere que se pueden considerar diseños de estudio alternativos para las pruebas de confirmación. De manera similar, la FDA de EE. UU. publicó un guía preliminar sobre DMD (Distrofia Muscular de Duchenne y Distrofinopatías Relacionadas: Desarrollo de Medicamentos para el Tratamiento, Pautas para la Industria, Junio de 2015 (enlace a PDF), que expone explícitamente el posible uso y aceptabilidad de controles externos en ensayos clínicos de DMD.

En el futuro cercano, y en estrecha colaboración con agencias regulatorias y grupos de apoyo a pacientes, vislumbramos la implementación de estudios de registro que usen datos de cohortes de sujetos contemporáneos que hayan recibido atención de calidad similar a los sujetos del ensayo. En este momento se están realizando varios estudios de historia natural como respaldo de estas iniciativas, algunos de los cuales son diseñados y financiados por compañías farmacológicas que trabajan con candidatos para omisión de exones. Las investigaciones de los indicadores de resultados principales también están evolucionando en esta misma dirección. Recientemente se han publicados estudios orientados a establecer si los pacientes con grupos particulares de mutaciones tienen perfiles de cambios diferentes en la prueba de los 6 minutos caminando (6MWT) (2)(3)(4) y la evaluación ambulatoria de North Star (NSAA) (5). Sus resultados parecen apoyar el diseño de ensayos clínicos con menor cantidad de pacientes elegibles.  Además, creemos que un reclutamiento acertado de poblaciones de pacientes con mutaciones específicas de baja prevalencia probablemente se beneficie con un análisis más a fondo de bases de datos patentadas que integren métricas de rendimiento de investigadores y resultados de pruebas genéticas realizadas en el laboratorio central.

Este es un momento alentador para los pacientes con DMD y para sus familias, y tenemos la suerte de poder participar en este campo de avance extraordinariamente rápido en el desarrollo de tratamientos para enfermedades poco comunes

El Dr. Jesus Garcia-Segovia es director médico sénior del Grupo de Neurociencia de los Servicios Médicos y Científicos de Covance y miembro del grupo de trabajo experto de Covance que se dedica al desarrollo de tratamientos con oligonucleótidos.

  • Annemieke Aartsma-Rus et al. Theoretic Applicability of Antisense-Mediated Exon Skipping for Duchenne Muscular Dystrophy Mutations. Hum Mutat 30, 293–299, 2009.
  • Pane M, Mazzone ES, Sormani MP, Messina S, Vita GL, et al. (2014) 6 Minute Walk Test in Duchenne MD Patients with Different Mutations: 12 Month Changes. PLoS ONE 9(1): e83400. doi:10,14/journal.pone.0083400
  • Mazzone ES, Pane M, Sormani MP, Scalise R, Berardinelli A, et al. (2013) 24 Month Longitudinal Data in Ambulant Boys with Duchenne Muscular Dystrophy. PLoS ONE 8(1): e52512. doi:10,14/journal.pone.0052512
  • Pane M, Mazzone ES, Sivo S, Sormani MP, Messina S, et al. (2014) Long Term Natural History Data in Ambulant Boys with Duchenne Muscular Dystrophy: 36-Month Changes. PLoS ONE 9(10): e108205. doi:10,14/journal.pone.0108205
  • Ricotti V, Ridout DA, Pane M, et al. The North Star Ambulatory Assessment in Duchenne muscular dystrophy: considerations for the design of clinical trials. J Neurol Neurosurg Psychiatry, publicado primero en línea, 2 de marzo de 2015; doi:10,11/jnnp-2014-309405

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