Modelos de cáncer de próstata con PC-3: un modelo, cuatro aplicaciones

AUTOR:

Sheri Barnes, PhD | Directora, Desarrollo Científico

FECHA:

Mayo de 2019

El cáncer de próstata es el segundo tipo de cáncer más común en hombres, con  1 de cada 9 hombres diagnosticados en su vida a una edad promedio de 66 años. Se calcula que en el 2019 habrá 174.650 nuevos diagnósticos y 31.620 pacientes fallecidos por cáncer de próstata. El pronóstico es muy bueno para los pacientes en los que la enfermedad se detecta a tiempo, con una superviviencia de cinco años de casi el 100 %. Sin embargo, muchos pacientes son asintomáticos hasta que la enfermedad está en estadio avanzado, lo que los deja con opciones de tratamiento limitadas porque el cáncer hace metástasis en los ganglios linfáticos y huesos. La supervivencia de cinco años se reduce drásticamente al 30 % para los pacientes diagnosticados con la enfermedad en estadio avanzado, por eso los modelos preclínicos predictivos y nuevos tratamientos son esenciales para la supervivencia a largo plazo de estos pacientes.

Covance ofrece varios métodos para modelos de cáncer de próstata. El PC-3 es un modelo de tumor de próstata humano de independencia hormonal que se puede emplear de cuatro maneras diferentes según el objetivo de la investigación. Ya sea al usar el PC-3 para implantación peritibial o subcutánea o al usar el PC-3M-Luc-C6 activado por luciferasa como modelo intracardíaco u ortotópico, este modelo versátil ofrece la oportunidad de explorar tratamientos en el contexto de enfermedad local o metastásica.

Modelos subcutáneos y peritibiales

Quizás la manera más directa de evaluar la actividad con el modelo PC-3 es a través de un implante subcutáneo en el costado de ratones nude machos. Este modelo es confiable y responde a docetaxel, un estándar de atención para el cáncer de próstata (imagen 1).

Imagen 1: Crecimiento tumoral promedio de PC-3 subcutáneo.
Imagen 1: Crecimiento tumoral promedio de PC-3 subcutáneo.

 

Si bien el modelo usado en implante subcutáneo en el costado es rápido y rentable, probablemente sea más apto para desarrollo farmacológico inicial. En el espacio subcutáneo, el PC-3 no permite interacciones entre el tumor y el estroma; por lo tanto, quizás no sea tan predictivo como otros métodos. Además, el tumor PC-3 primario no hace metástasis tras el implante en el costado, por lo que no es adecuado para investigaciones para la prevención de metástasis en la evolución del cáncer de próstata.

La implantación peritibial es un método para determinar la evolución del tumor con mediciones de calibre y a la vez evaluar el daño óseo asociado. Usando este método, las células se implantan entre el tobillo y la rodilla entre la tibia y el peroné. El índice de crecimiento tumoral en el espacio peritibial es similar al crecimiento subcutáneo en el costado (imágenes 1 y 2A). Sin embargo, también se puede usar imagenología por TC para evaluar el daño y recuperación ósea longitudinalmente (imagen 2B). Este método es útil no solo desde el punto de vista del monitoreo de la respuesta antitumoral, sino también para el desarrollo de agentes para tratar la baja densidad ósea o daño en los huesos por metástasis.

 

Crecimiento peritibial del PC-3 e imágenes del hueso por TC

Imagen 2A: Crecimiento peritibial de PC-3.
Imagen 2A: Crecimiento peritibial de PC-3.

Imagen 2B: Imágenes del hueso por TC.
Imagen 2B: Imágenes del hueso por TC.

 

Modelos ortotópicos y metastásicos

El modelo PC-3M-Luc-C6, por su capacidad de uso con luciferasa, permite hacer un monitoreo longitudinal de la enfermedad mediante  imagenología por bioluminiscencia (BLI). Este modelo es ideal para estudios donde se investiga la respuesta de la enfermedad ortotópica o metastásica a un tratamiento con un candidato farmacológico.

Para iniciar el PC-3M-Luc-C6 como un modelo ortotópico, se implantan células quirúrgicamente en la glándula prostática y una señal en esa ubicación demuestra la enfermedad establecida dentro de las dos semanas del implante (imagen 3). Los animales sucumbirán ante la enfermedad entre los días 50 y 65 después del implante, lo que permite al menos seis semanas de dosificación. En la enfermedad en estadio terminal tras un implante ortotópico, es común observar distensión abdominal (~50-90 %) por la acumulación de fluidos en el espacio abdominal. También puede haber metástasis dentro del espacio peritoneal, incluso en el hígado, bazo, intestino y pared abdominal, en una pequeña cantidad de animales (30 %), pero no se ha registrado metástasis ósea como resultado de implantaciones prostáticas ortotópicas.

 

Evolución tumoral tras implante de PC-3M-Luc-C6 ortotópico

 

Imagen 3A: Cuantificación de PC-3M-C6 tras implante ortotópico
Imagen 3A: Cuantificación de PC-3M-C6 tras implante ortotópico

Imagen 3B: Imágenes de BLI representativas.
Imagen 3B: Imágenes de BLI representativas.

 

La metástasis ósea es un gran reto al tratar a pacientes con cáncer de próstata avanzado. Para abordar esta necesidad no cubierta, Covance ha desarrollado un modelo de PC-3M-Luc-C6 con metástasis ósea en el que las células se inyectan directamente en el ventrículo izquierdo del corazón (implante intracardíaco). Esta técnica de inyección permite el anidamiento (o homing) en el hueso, que produce señales detectables en hueso largo y mandíbula dentro de los 7-10 días. Esta señal se usa para las etapas de grupos de tratamiento, y la evolución de la enfermedad se monitorea con BLI durante todo el estudio (imagen 4). Al igual que en otros modelos abordados aquí, la enfermedad iniciada mediante un implante intracardíaco de PC-3M-Luc-C6 responde bien a docetaxel (imagen 4B), pero se observa un nuevo crecimiento en el hueso mucho antes que con el tumor subcutáneo, evidencia de las respuestas diferenciales dependiendo de la ubicación de la enfermedad. Este modelo es útil para probar agentes de investigación contra la enfermedad sistémica y particularmente contra la metástasis ósea.

Evolución del tumor tras implante intracardíaco de PC-3M-Luc-C6

 

Imagen 4A: Cuantificación de PC-3M-C6 tras implante intracardíaco.
Imagen 4A: Cuantificación de PC-3M-C6 tras implante intracardíaco.

Imagen 4B: Imágenes de BLI representativas.
Imagen 4B: Imágenes de BLI representativas.

 

Los modelos PC-3 y PC-3M-Luc-C6 se pueden usar con varios métodos para probar tratamientos contra el cáncer de próstata. Ya sea para una evaluación rápida de la actividad del agente de prueba en modelos subcutáneos o peritibiales o un análisis más profundo mediante imageneología por bioluminiscencia de PC-3M-Luc-C6 con nuestros modelos ortotópicos o intracardíacos, Covance puede ayudarle a explorar modelos de cáncer de próstata usando múltiples métodos y modalidades.

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Nota: Los estudios se realizaron de conformidad con la normativa de bienestar animal vigente en un establecimiento con acreditación de AAALAC