Modelo de cáncer de hígado con Hepa 1-6 singeneico: actualización

AUTOR:

Sheri Barnes, PhD | Directora, Desarrollo Científico

FECHA:

 Noviembre de 2019

El carcinoma hepatocelular (CHC) afecta a más de un millón de personas a nivel mundial y actualmente es la tercera causa principal de muerte ligada al cáncer en el mundo[1]. A nivel mundial, se producen 800.000 diagnósticos nuevos y mueren 700.000 pacientes cada año. La incidencia del CHC es más alta en el sudeste asiático y la región de África subsahariana debido a la elevada prevalencia de los virus de la hepatitis B y C que generan una fuerte predisposición a la enfermedad hepática crónica y el posterior desarrollo de CHC.[1,2] En Estados Unidos, se esperan 42.030 diagnósticos nuevos y 31.780 pacientes fallecidos en 2019.[2] Según el estadio de la enfermedad, el CHC se puede tratar con cirugía, quimioterapia, terapias dirigidas y radiación.[4] Hay ensayos clínicos actuales que tratan el CHC no extirpable o de etapa avanzada con monoinmunoterapia o inmunoterapia combinada, anticuerpos monoclonales o terapias con virus oncolíticos.[1-4] Estos enfoques han demostrado una reducción de los tumores y una mayor sobrevida pero no son curativas. Por lo tanto, se necesitan opciones de tratamiento mejoradas. Covance desarrolló el modelo de CHC singeneico, Hepa 1-6, para la evaluación preclínica de candidatos farmacológicos inmunomoduladores.

El Hepa 1-6 es un hepatoma murino derivado del hepatoma BW7756 que apareció espontáneamente en ratones C57L/J, el cual contrasta con la mayoría de los modelos de hepatoma disponibles (BNL, A.7R.1, MH-129, MH134 y MH-22A), que son líneas inducidas o transformadas químicamente.  Por lo tanto, el modelo tumoral Hepa 1-6 establecido en ratones inmunocompetentes representa un modelo importante desde el punto de vista clínico para pruebas preclínicas de inmunoterapia.

Revisión de datos anteriores

En nuestro artículo destacado de 2018 sobre el modelo Hepa 1-6, presentamos el crecimiento subcutáneo inicial del modelo y los datos de respuesta tras el inicio de la dosis con tumores pequeños pero establecidos (volumen tumoral promedio de ~80-90 mm3). El tratamiento del Hepa 1-6 con inhibidores de puntos de control in vivo fue extremadamente efectivo para los primeros estadios de la enfermedad, con respuestas completas duraderas del 50 al 100 %, pero poco margen de mejora en combinación con candidatos farmacológicos. Durante todo el año 2019, continuamos los esfuerzos por perfeccionar este modelo para permitir la inhibición de puntos de control como estrategia de combinación razonable con candidatos farmacológico en investigación. Aquí presentamos datos de las respuestas antitumorales en un modelo más avanzado de la enfermedad del Hepa 1-6 subcutáneo.

Datos de respuesta al bloqueo de puntos de control para Hepa 1-6

Iniciar el tratamiento con tumores Hepa 1-6 más avanzados (con un volumen tumoral promedio de ~130 mm3) generó una respuesta favorable para las pruebas de candidatos farmacológicos en combinación con el bloqueo de puntos de control. La figura 1 ilustra el crecimiento promedio (A) e individual (B-D) de los tumores de control y los tumores tratados con monoterapia de anti-mPD-1 o anti-mPD-L1. Con este aumento en el volumen tumoral inicial, cada monoterapia produjo respuestas completas duraderas del 40 %, lo cual sugiere que, si bien esta estrategia indudablemente ofrece una forma de analizar estrategias de combinación lógicas, es posible que el modelo se pueda optimizar aún más. Seguiremos perfeccionando este modelo para permitir el bloqueo de puntos de control con el objetivo de mantener una respuesta moderada, idealmente con menos respuestas completas. Las pequeñas diferencias en el volumen tumoral promedio pueden suponer grandes diferencias en la respuesta. Por lo tanto, abordaremos este desafío sistemática y paulatinamente, con un estudio en curso que analiza la eficacia antitumoral del bloqueo de puntos de control con un inicio de la dosis a un volumen tumoral promedio de ~150 mm3. Este estudio aún no está completo, pero ya indica menores respuestas completas en comparación con volúmenes tumorales iniciales más bajos (no se muestran datos).

Fig. 1: respuesta a la inhibición de puntos de control cuando se inicia a los 130 mm3
Fig. 1: respuesta a la inhibición de puntos de control cuando se inicia a los 130 mm3

 

Para aumentar aún más la utilidad de este modelo de CHC, activamos la línea celular Hepa 1-6 por luciferasa (Hepa 1-6-luc). Actualmente se está optimizando esta línea para el uso en modelos ortotópicos de cáncer de hígado. El marcador de luciferasa se utilizará para monitorizar la evolución del tumor mediante imagenología por bioluminiscencia (BLI) luego de un implante directo en el hígado.

Consideraciones para el uso del modelo Hepa 1-6 en su próximo estudio del hígado

El modelo Hepa 1-6 proporciona un medio preclínico sólido para estudiar el carcinoma hepatocelular. Asimismo, la fuerte respuesta a la inhibición de puntos de control junto con el análisis por citometría de flujo sugiere un microentorno tumoral mínimamente inmunosupresor; por lo tanto, el modelo Hepa 1-6 se puede considerar "tibio" desde el punto de vista inmunológico. Este fenotipo inmunológicamente favorable resulta muy interesante para aquellos que desarrollan agentes terapéuticos propuestos para estimular el sistema inmunológico.

Comuníquese con Covance para hablar con nuestros científicos sobre cómo se puede usar el Hepa 1-6 o alguno de nuestros otros modelos singeneicos para su próximo estudio de inmuno-oncología.

 

1 Medavaram, S and Zhang Y, 2018. Emerging therapies in advanced hepatocellular carcinoma. Exp Hematol Oncol 7:17.

2  https://www.cancer.net/cancer-types/liver-cancer/statistics

3 Pinter M & Peck-Radosvljevic M. 2018. Review article: systemic treatment of hepatocellular carcinoma. Aliment Pharmacol Ther. Sep; 48(6): 598–609.

4 Waidmann O. 2018. Recent developments with immunotherapy for hepatocellular carcinoma. Expert Opin Biol Ther. Ago.; 18(8):905-910.

 

Nota: Los estudios se realizaron de conformidad con la normativa de bienestar animal vigente en un establecimiento con acreditación de AAALAC