MB49: un modelo tumoral murino para cáncer de vejiga

AUTOR:

Erin Trachet | Directora, Desarrollo Científico

FECHA:

Abril de 2019

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El cáncer de vejiga es uno de los tipos de cáncer más frecuentes en el tracto urinario, con 80.000 nuevos casos y 18.000 muertes en los Estados Unidos en el 2018, según la National Cancer Society. Los pacientes con cáncer de vejiga suelen tener opciones limitadas de cirugía y tratamiento. Las quimioterapias tradicionales no son eficaces y la cirugía se suele usar para diagnosticar el cáncer de vejiga y para determinar si el cáncer se extendió a (invadió) la capa muscular de la pared de la vejiga. Cuando el cáncer de vejiga es invasivo puede ser necesario extirpar parte o toda la vejiga, lo que supone efectos adversos a largo plazo para el paciente. En un esfuerzo por cubrir la necesidad de avances en el tratamiento contra el cáncer de vejiga, en 2018 la FDA aceleró la aprobación de dos inhibidores de puntos de control: Keytruda y Tecentriq.

El constante crecimiento e interés en la inmunoterapia ha requerido el desarrollo y optimización continuos de modelos tumorales en ratones singeneicos con una cinética de crecimiento y respuesta deseables a agentes inmunomoduladores. Covance caracterizó uno de estos modelos de cáncer de vejiga, el MB49, para poder trabajar en el desarrollo de estos agentes. Se derivaron células MB49 (carcinoma urotelial) de un ratón C57BL/6 tras la exposición de células de la vejiga primarias a DMBA (7,12-dimetilbenz(a)antraceno) por 24 horas después del cultivo.[1]

Perfil inmune del tumor inicial MB49

Como se describe abajo, se considera que el MB49 tiene un fenotipo de tumor "frío" con niveles muy bajos de infiltración de células T CD8+ y CD4+ (<3 %) y una presencia significativa de poblaciones mieloides inmunosupresoras (~65 %); ver imagen 1. Los datos del tratamiento inmunomodelador preliminar muestran respuestas leves, lo que respalda la suposición de fenotipo de tumor "frío", e indican que este modelo tiene el potencial de responder a inmunoestimulantes y quizás mejor en combinación con otros agentes. Por lo tanto, el MB49 puede llegar a ser un modelo muy útil en immuno-oncología con una utilidad significativa en desarrollo farmacológico.

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Crecimiento promedio e individual de tumores MB49

El tiempo de duplicación in vivo de tumores subcutáneos MB49 es de aproximadamente cuatro días, un índice de crecimiento moderado que puede facilitar un período de dosificación de hasta tres semanas para que los agentes de prueba generen su actividad antitumoral (imagen 2A). La imagen 2 muestra los volúmenes tumorales promedio (imagen 2A) y los volúmenes tumorales individuales de tumores de control sin tratar (imagen 2B) comparado con los tratados con control de isotipo (imagen 2C). No se observó ninguna diferencia.

MB49 - Gráficas de volumen tumoral

 

Respuesta del MB49 a terapia con inhibidores de puntos de control

Se evaluó la respuesta del modelo a anticuerpos inhibidores de puntos de control comúnmente utilizados, anti-mCTLA-4, anti-mPD-L1 o anti-mPD-1 (imagen 3). La dosificación con todos los agentes de prueba se inició una vez establecidos los tumores (~100 mm3). El tratamiento con anti-mPD-L1, anti-mPD-1 y anti-mCTLA-4 demostró actividades antitumorales leves similares, con un retraso del crecimiento tumoral de aproximadamente 2,5 días comparado con el grupo de control de isotipo. No obstante, el tratamiento con anti-mPD-L1, anti-mPD-1 y anti-mCTLA-4 sí produjo una respuesta putativa del 20 %, 20 % y 40 % respectivamente. El efecto claro de estos tratamientos podría facilitar una mejora aditiva o sinérgica en combinación con moléculas candidatas.

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Respuesta del MB49 a terapia con anticuerpos coestimuladores

También se evaluó la respuesta del MB49 a las moléculas coestimuladoras anti-mCD137 y anti-mGITR, que exhibió un nivel de actividad similar en comparación a las respuestas ilustradas en la imagen 3 (ver imagen 4A-D). El tratamiento con anti-mCD137 produjo una actividad antitumoral leve con un retraso del crecimiento tumoral de 3,5 días y una respuesta putativa del 20 %. El tratamiento con anti-mGITR tuvo la menor cantidad de actividad antitumoral leve con un retraso del crecimiento tumoral de 0,9 días y una respuesta putativa del 20 %. Sin embargo, la actividad limitada deja una amplia posibilidad de mejora con terapias combinadas.

 

Días después del implante MB-49

 

El modelo de carcinoma de vejiga murino MB49 se puede emplear como un robusto modelo de inmuno-oncología preclínica. Nuestros datos respaldan el uso de esta herramienta para la investigación de combinaciones de tratamientos nuevos con inhibidores de puntos de control o moléculas coestimuladoras. Póngase en contacto con Covance para hablar con nuestros científicos sobre cómo puede usar el MB49, o uno de nuestros otros modelos singeneicos, para su próximo estudio de inmuno-oncología.

[1]White-Gilbertson S, Davis M, Voelkel-Johnson C, Kasman LM. "Sex differences in the MB49 syngeneic, murine model of bladder cancer". Bladder (San Franc). 2016;3(1):e22.

 

Nota: Los estudios se realizaron de conformidad con la normativa de bienestar animal vigente en un establecimiento con acreditación de AAALAC