Modelos y simulación PK/PD: un breve panorama y la próxima serie del blog

En el año que me gradué de la universidad, un antiguo amigo de la familia se jubiló. Había dedicado la mayor parte de su carrera a diseñar e implementar maquinarias agrícolas en todo Estados Unidos. Cuando le pedí un consejo al incorporarme al campo laboral, me contó una historia.

Tres meses luego de jubilarse, una empresa de California le pidió que viajara para asesorar a sus mecánicos sobre los motivos por los cuales no funcionaba un equipo. Viajó, estuvo 5 minutos en la planta de la empresa, dibujó una "X" con tiza en el equipo y regresó a casa. Al día siguiente, lo llamaron para preguntarle qué debían hacer. Les dijo que vayan a la "X". Por más sencilla que parezca una "X", representaba años de experiencia y conocimiento sobre las complejidades de la máquina y sus posibles problemas.

Dijo que la moraleja de la historia era que "Es bueno saber dónde poner la X".

Seguramente esto podría resultar en campos como el de la ingeniería, la manufactura o la construcción (por nombrar solo algunos). ¿Pero de qué forma podríamos aplicar esto al desarrollo farmacológico, que es un sector en el que lidiamos con especies vivas complejas y drásticamente diferentes en su composición genética? ¿Y qué tal las diferencias en indicaciones, modalidades y farmacología de los medicamentos que probamos?

Entonces, ¿dónde debemos colocar la "X" en desarrollo farmacológico? Desde el área de modelos y simulación PK/PD trabajamos para abordar este tema. Ofrecemos infinidad de servicios diferentes. Varían desde análisis no compartimental que permite generar parámetros y orientar la interpretación de estudios de farmacocinética, farmacodinámica o toxicología, hasta modelos de PK/PD completamente funcionales que toman en cuenta la fisiología anatómica de la especie objeto del estudio, las propiedades fisioquímicas del medicamento y el perfil metabólico analizado in vitro. Estos modelos farmacodinámicos describen matemáticamente la farmacocinética y simulan una serie de resultados que ayudan a diseñar estudios mejores y tomar mejores decisiones.

Covance trabaja junto a diversos socios que provienen tanto de ámbitos académicos como de grandes empresas farmacéuticas y todo lo que hay en el medio. Trabajamos en todas las fase de desarrollo y con una enorme cantidad de tipos de moléculas, enfermedades y vías de administración.

A lo largo de los próximos seis meses presentaremos temas acerca de los que nos consultan con frecuencia desde todos los ámbitos de la industria y explicaremos cómo ayudamos ofreciendo soluciones de modelado y simulación que permiten progresar con mayor eficiencia en los programas.

Los siguientes son algunos de los temas que tenemos previsto cubrir:

Modelo de disposición del fármaco mediada por la diana terapéutica (TMDD) para productos biológicos

El modelo TMDD es un fenómeno muy común en el desarrollo de productos biológicos. Las propiedades farmacocinéticas del medicamento se ven impactadas por el alto nivel de afinidad de la diana terapéutica. Si bien en muchos casos esta afinidad con la diana terapéutica es una ventaja en términos de la farmacología en la que incide el medicamento, hablaremos del uso del modelo de PK TMDD para optimizar la ventana terapéutica, el régimen de administración de dosis y, además, cómo se traduce en la clínica lo observado en especies preclínicas.

Análisis no compartimental: consideraciones, eficiencia y SEND

En el último año el equipo de creación de modelos y simulación de Covance tuvo la oportunidad de colaborar con más de 170 clientes únicos. Vemos una amplia variedad de abordajes y opiniones para el manejo de datos anómalos, hasta esquemas y parámetros de muestreo correctos para caracterizar la famarcocinética/farmacodinámica. En esta publicación hablaremos de nuestra metodología, que se basa en observación y consenso de la industria, los posibles obstáculos que se suelen pasar por alto en el análisis no compartimental y cómo preparar los datos de manera efectiva para incluirlos en dominios aptos para SEND.

Modelos de PK con base fisiológica para comprender y predecir la presencia de DDI

Con las últimas actualizaciones en las directrices de la FDA acerca de las interacciones medicamentosas (DDI), hay bastante revuelo en la industria en torno al uso de metodologías basadas en el riesgo a la hora de evaluar posibles DDI y mitigar más DDI potenciales al diseñar ensayos clínicos y desarrollar las etiquetas de los productos. Hablaremos sobre la utilización de datos de metabolismo y transportador del medicamento in vitro para crear modelos farmacodinámicos que se pueden utilizar para simular posibles DDI con una variedad de fármacos causantes.

Predicciones sobre la primera dosis en humanos: cómo aplicarlas a su fármaco

La farmacocinética no lineal, las correlaciones in vitro-in vivo, los márgenes de seguridad ajustados, los exposición sistémica sin traslación, los transportadores de medicamentos, las especies preclínicas aplicables, la selección de participantes, escala alométrica del área de la superficie corporal, MABEL, escala funcional interespecies (la lista sigue)...

Con seguridad estaremos todos de acuerdo en que hay una serie de factores que permiten entender los datos preclínicos y justificar cuál es la dosis segura para aplicar por primera vez en humanos. Tratemos de simplificar el abordaje. En esta publicación abordaremos la forma en que evaluamos los programas de patrocinio, para ayudar a comprender las limitaciones y dar con una metodología que nos permita dosificar con seguridad y diseñar un estudio de fase I que incorpore todos los criterios de valoración.

Desarrollo farmacológico con base en modelos: predecir, definir, afinar

Según un antiguo adagio, "todos los modelos son equivocados, pero algunos son útiles". Nuestra meta es mejorar esta declaración. Sentimos que todos los modelos tienen sus limitaciones, pero queremos hacer tres cosas que nos permitan garantizar que en su mayoría resulten útiles:

  • Pensar en qué contexto podría resultar útil el modelo y qué implica en términos del alcance de todo el proceso de desarrollo de un fármaco
  • Comprender las limitaciones y perspectivas específicas del cliente para poder hacer una interpretación correcta
  • Mejorar con cada nueva versión a medida que tenemos acceso a más información (saber y datos)

Esta publicación aborda nuestra metodología y dónde creemos que podemos ayudar a encontrar soluciones que permitan ahorra tiempo, recursos y dinero.

Análisis de PK/PD de población y cómo entender las covariables

Los análisis farmacocinéticos y farmacodinámicos de población se utilizan para lograr un mayor entendimiento de las diferencias y variabilidad entre poblaciones y objetivo y para contribuir a lograr una administración segura y eficaz del fármaco. Se utilizan como respaldo de los datos clínicos y preclínicos y permiten integrar los datos dispersos y además combinar datos dispersos con los densos. Compartiremos nuestras experiencias en el uso de estas técnicas en todas las fases del desarrollo farmacológico para ayudar a investigar las fuentes de variabilidad (como el peso corporal, función metabólica, demografía de los pacientes, etc.) y abordaremos cómo ajustar las dosificaciones con base en las covariables que inciden en las relaciones concentración-eficacia/seguridad de las dosis.

Comencemos por conversar acerca de dónde colocaremos la "X". Podemos aprender juntos y estar mejor preparados para las próximas decisiones en el camino de desarrollo farmacológico.