¿Podemos expandir los diagnósticos complementarios más allá del ámbito oncológico?

La mayoría de los diagnósticos complementarios (CDx) aprobados en la actualidad respaldan la labor de la medicina personalizada en el ámbito oncológico, lo cual comprueba el desarrollo de conocimientos de los investigadores sobre las vías genéticas afectadas por diferentes tipos de cáncer. Esta relación aumenta nuestra capacidad de convertir dichos conocimientos sobre biología en tratamientos para enfermedades específicas de acuerdo a la constitución genética de un tumor. Esto ha generado mejoras significativas en los resultados de muchos pacientes.

Sin embargo, ¿podemos aprovechar los conocimientos sobre la biología de otras enfermedades junto con el progreso técnico correspondiente para expandir los CDx satisfactoriamente más allá del ámbito oncológico? Debido a que casi el 50% de todos los compuestos en desarrollo clínico se abandona por falta de eficacia, los CDx pueden representar un enfoque viable para mejorar esta estadística y aumentar la eficiencia de la labor de desarrollo farmacológico. Las áreas clínicas prometedoras donde los CDx pueden desempeñar un papel importante incluyen la inmunología, las enfermedades poco comunes y tratadas con fármacos huérfanos, y las enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer.

Oportunidades de CDx en enfermedades poco frecuentes o raras

Las enfermedades poco frecuentes o raras representan otra área en la que una enfermedad definida genéticamente y, del mismo modo una población de pacientes definidos genéticamente generan posibles oportunidades de CDx. La fibrosis quística (CF, en inglés) es un ejemplo. La CF es una de las enfermedades poco frecuentes más comunes, y afecta a 1 de cada 3.000 bebés nacidos vivos. Pero 1 de cada 25 individuos es portador.

El gen asociado a la CF, que es parte de la superfamilia de transportadores ABC, comprende un locus muy grande con más de 2.000 tipos de variantes y mutaciones genéticas descritas y categorizadas dentro de este gen grande. El reto aquí es desarrollar ensayos que permitan caracterizar la gran variedad de cambios genéticos, como la variante de empalme, mutaciones de punto, inserciones y eliminaciones, y luego crear tratamientos orientados específicos para cada tipo de mutación.

Los diferentes tipos de mutaciones genéticas se pueden clasificar en grupos funcionales dentro del gen de la CF, como mutaciones que bloquean la acción de la proteína CFTR o su capacidad de integrarse a la ubicación celular correcta, todos mecanismos que pueden producir CF. Las pruebas genéticas permiten evaluar el gen y caracterizar cualquier mutación existente, y resulta crítico apoyar las actividades de desarrollo farmacológico orientadas a crear terapias que contrarresten la acción de estas mutaciones, lo que potencialmente podría permitir lograr terapias que demoren el progreso de la CF o hasta descubrir una cura en el largo plazo.

Algunas terapias moduladoras del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR, en inglés) están aprobadas para usar con pacientes con CF y, si bien ninguna exige el uso de CDx específicos, las etiquetas de estas terapias recomiendan el uso de una prueba de mutación de CF aprobada por la FDA.

Comprender los biomarcadores de la enfermedad de Alzheimer y los CDx

La enfermedad de Alzheimer (AD, en inglés) suele demorar décadas en manifestarse y tiene síntomas muy similares a los de varias otras afecciones, incluidos los efectos normales del envejecimiento. Pero se trata de una enfermedad traicionera y compleja, extremadamente difícil de diagnosticar y tratar. Se identifcaron varios biomarcadores candidatos que se están evaluando en pacientes con AD. La selección de los biomarcadores de AD adecuados podría permitir identificar a poblaciones pre-sintomáticas con un cuadro de AD prodrómico o leve. La aparición tardía de AD se ve principalmente impulsada por variaciones en el gen ApoE. Quienes tienen la variante ApoE4, especialmente con gen homocigótico, corren mayor riesgo de desarrollar la enfermedad. Se cree que la variante de aparición temprana es causada por el gen APP, que genera beta-amiloide (Aβ42), una proteína asociada a las placas amiloides en casos de AD. Hay dos variantes de la proteína Tau, tau fosforilada (p-Tau) y tau total (t-Tau) que también son biomarcadores clave.

Examinar las relaciones y abundancia de estas diferentes proteínas, así como del genotipo ApoE, permite crear marcadores de estratificación para identificar y posiblemente entender el subgrupo de personas que podrían padecer una discapacidad cognitiva moderada o en estado prodrómico de aparición temprana en las primeras etapas de la AD.

En términos del desarrollo de un ensayo de CDx, el de ApoE4 es un ensayo genotípico relativamente sencillo. Pero desarrollar marcadores diagnósticos útiles para Aβ42, t-Tau o p-Tau resultó ser bastante complicado. Muchas compañías intentaron desarrollar un ensayo que permita comprender la respuesta cuantitativa a la terapia y evaluar la seguridad de un posible tratamiento. Después de un grandes esfuerzo, una compañía finalmente logró desarrollar un ensayo sólido que permita medir tres proteínas críticas en casos de AD con biomarcadores del líquido cefalorraquídeo. Covance fue invitada a participar de la verificación de ese ensayo y fue citada en una publicación posterior. (Alzheimer's & Dementia 12 (2016) 517-526) Se están preparando ensayos clínicos que utilizan estos marcadores.

Si bien las opciones de tratamiento de AD siguen siendo muy limitadas, pruebas como esta podrían aportar información importante para que las personas y sus familias puedan controlar la evolución y prepararse para la aparición de los síntomas de AD. Este desarrollo es importante y nos llena de entusiasmo, porque contribuirá al avance de las investigaciones y podría impulsar el desarrollo de nuevos tratamientos para el Alzheimer en años venideros.

Mirar al futuro para avanzar con los CDx

A medida que se expande la medicina de precisión más allá de la encología, presenciamos la forma en que los CDx tienen el potencial de lograr un impacto similar en un espectro más amplio de áreas terapéuticas. Combinado con el cruce de un mayor conocimiento del genoma humano y una comprensión creciente de la base molecular de ciertas enfermedades, es inspirador ver cómo nuestra industria crea aplicaciones prácticas para identificar grupos de pacientes y el tratamiento más apropiado.

Para los patrocinadores que están analizando incorporar un diagnóstico complementario o in vitro (DIV) como parte de su proceso de desarrollo farmacológico, existen muchas estrategias y opciones de sociedad que pueden considerar. Así se trate de aprovechar la competencia científica y técnica de un laboratorio central, un proveedor CRO o un fabricante de DIV, resulta esencial contar con un socio con experiencia en una amplia variedad de plataformas tecnológicas, con especialización para abordar las complejidades de áreas terapéuticas específicas, que pueda manejar los diferente retos reglamentarios que se presenten y que ofrezca alcance global para la implementación de ensayos específicos y para generar datos clínicos cruciales de todo el mundo.

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