Análisis no compartimentado de datos de farmacocinética: consideraciones para lograr mejoras y cumplir con los requisitos de SEND

Los datos de farmacocinética (PK) recopilados en las fases iniciales de un programa de descubrimiento de fármacos pueden brindar conocimientos sobre el mecanismo de acción de un compuesto, identificar atributos específicos de interés y guiar los puntos de decisión para optimizar el desarrollo de las fases finales. Seleccionar la técnica de análisis más apropiada es fundamental para registrar parámetros de PK.

Este artículo analiza de qué manera los análisis no compartimentados (NCA) de datos de farmacocinética pueden ayudar a respaldar las presentaciones reglamentarias, crear simulaciones predictivas y ayudar a los investigadores a seleccionar prototipos de moléculas o formulaciones. También abordamos el tema del manejo de datos, ya que los diferentes enfoques y los resultados anómalos pueden generar demoras en las investigaciones e inconsistencias dentro de un programa. Finalmente, plantearemos consideraciones únicas para trabajar con productos biológicos y los desafíos involucrados en las presentaciones reglamentarias con un formato conforme a las especificaciones de la Norma para el Intercambio de Datos No Clínicos (SEND).

Preparar su esquema de muestreo

El desarrollo de protocolos representa un momento ideal para debatir los parámetros del estudio con su director de estudio y experto en farmacocinética. Un esquema de muestreo sólido y efectivo se somete a ingeniería inversa de manera más óptima a partir de los parámetros críticos de farmacocinética (PK). En primer lugar, registrar la concentración máxima (Cmáx), el tiempo de concentración máxima (Tmáx), y el área bajo la curva (ABC) tiene importancia universal. La recolección de muestras adicionales durante la absorción (constante de tasa de absorción [Ka]) y las fases de eliminación final (vida media, depuración y volumen de distribución, [t1/2, CL, Vd, respectivamente]) pueden tener la misma importancia para determinar parámetros pertinentes para el modelado compartimentado de simulaciones y predicciones traslacionales, el desarrollo o el perfeccionamiento de una farmacocinética/farmacodinámica (PK/PD) más avanzada, modelos de farmacocinética de base fisiológica (PBPK) y ajustes estratégicos en los niveles o frecuencias de dosis.

En estudios de toxicología, los parámetros toxicocinéticos (TK) son un objetivo secundario y, por lo tanto, los esquemas de muestreo son menos sólidos. La figura 1 destaca los riesgos de caracterizar la eliminación con un esquema de muestreo limitado. Se debe considerar un enfoque básico centrado en la Cmáx y el ABC que permita concentrarse en la exposición y, en última instancia, los márgenes de seguridad. Asimismo, la inclusión de muestras de puntos mínimos durante la fase de dosificación puede aportar información importante sobre la magnitud y el inicio de la acumulación, mientras que las recolecciones durante una fase de recuperación pueden ayudar a confirmar una tasa de eliminación similar como se observa en los estudios de farmacocinética sobre compuestos con vida media más larga, particularmente los compuestos biológicos.

Figura 1: perfiles de tiempo de concentración que muestran puntos de tiempo adicionales en la fase de eliminación

Administrar el manejo de datos

Paralelamente a los análisis sobre el esquema de muestreo, se debe diseñar un plan para el manejo de datos y acontecimientos imprevistos durante el estudio. En el ámbito preclínico, el volumen de sangre limitado de los modelos de investigación dentro de ventanas terapéuticas de PK y el número limitado de modelos de investigación incluidos en un estudio restringen la precisión de los resultados. Por lo tanto, un método sencillo para el manejo de datos que emplee dosis nominales y tiempos de muestreo puede proveer parámetros consistentes (a menos que se documenten discrepancias con el SOP) y, en nuestra experiencia, es preferido por la mayor parte de la industria.

Un área con mayor variedad de opciones en la industria es el tratamiento de concentraciones que se encuentran por debajo del límite inferior de cuantificación (DLC). Como los métodos bioanalíticos se han vuelto más sensibles, la porción del ABC afectada por los valores DLC ha disminuido, como se presenta en la figura 2. Adoptar un enfoque conservador para los trabajos de toxicología en el que se traten los valores DLC incondicionalmente como cero minimizará la exposición a cualquier nivel de dosis y garantizará que las proyecciones futuras no se basen en valores inflados. Para lograr mayor consistencia, también recomendamos este enfoque para estudios de farmacocinética. En última instancia, el aspecto más importante de elegir criterios de manejo DLC es la consistencia en todo el programa. Esto garantiza el mismo conjunto de suposiciones al calcular parámetros y reunir datos para presentaciones reglamentarias.

Figura 2: perfiles de tiempo de concentración que muestran el impacto de diferentes manejos de DLC

Adoptar un enfoque conservador para los trabajos de toxicología en el que se traten los valores DLC incondicionalmente como cero minimizará la exposición a cualquier nivel de dosis y garantizará que las proyecciones futuras no se basen en valores inflados. Para lograr mayor consistencia, también recomendamos este enfoque para estudios de farmacocinética. En última instancia, el aspecto más importante de elegir criterios de manejo DLC es la consistencia en todo el programa. Esto garantiza el mismo conjunto de suposiciones al calcular parámetros y reunir datos para presentaciones reglamentarias.

Al momento de la recepción de datos bioanalíticos, el experto en farmacocinética llevará a cabo una revisión completa de los datos de cualquier repercusión, incluida la conciliación de muestras, la evaluación de la realización del estudio y la revisión de posibles valores anómalos. Si se observan valores anómalos, considere llevar a cabo una investigación sobre cualquier causa raíz en la realización del estudio, por ejemplo: la omisión de una dosis, el tiempo de muestreo, o vómitos tras la administración oral, o bioanálisis, como una muestra mal diluida o un intercambio de muestras.

Si no se identifica ninguna causa, se pueden usar pruebas estadísticas, como la prueba Q de Dixon, para determinar si algún valor es atípico. Cualquier valor o valor atípico afectado por la realización del estudio o el bioanálisis se puede excluir de la interpretación, mientras que cualquier valor anómalo que no corresponda a un valor estadístico atípico se puede presentar con los resultados de PK que incluyan y excluyan el valor a fin de garantizar que el lector pueda determinar el impacto total sobre la interpretación de PK.

Incorporar consideraciones especiales para productos biológicos

La tecnología de proteínas recombinantes y la interferencia de ARN han posibilitado nuevas clases de moléculas que ofrecen un potencial altamente efectivo con toxicidad inespecífica mínima. A medida que la industria avanza en dirección a estos fármacos biológicos, se necesita una variedad de enfoques para manejar las numerosas clases diferentes de terapias, que incluyen anticuerpos monoclonales (mAb), conjugados anticuerpo-fármaco (ADC) y ARN pequeños de

interferencia (siRNA). Podemos brindar orientación respecto a las consideraciones adicionales para análisis de PK/TK que requieren estas moléculas, como la presencia de posibles anticuerpos antifármacos (ADA).

Durante el desarrollo de protocolos, es posible que se deba modificar el esquema de recolección de muestras desde un enfoque tradicional para moléculas pequeñas con el fin de garantizar que se registren también los parámetros críticos de desarrollo de protocolos, como por ejemplo, las recolecciones de muestras a la Cmáx y el efecto máximo, Emáx. Para los mAb, se puede usar la fase de recuperación para caracterizar la eliminación, tratar de medir el impacto de la disposición de fármacos mediada por la diana terapéutica (TMDD) o los ADA en la depuración de fármacos y cuantificar la exposición total a lo largo de la duración del estudio. Para los ADC, se pueden seleccionar puntos de tiempo adicionales luego de la administración para determinar la exposición a la carga. Para los siRNA, puede resultar fundamental recolectar muestras de tejidos en órganos clave, como el hígado (1), el riñón o el bazo, para confirmar la absorción, ya que los datos de plasma de estos compuestos suelen ser menos representativos de la exposición total.

Si bien la industria generalmente concuerda en que se debe analizar la presencia de ADA y el posible impacto en un informe de TK, hay un bajo consenso sobre cómo presentar mejor los resultados de TK. Existe una variedad de puntos de vista, como la preferencia por incluir todos los modelos de investigación independientemente del estado de ADA, la exclusión de modelos de investigación con ADA independientemente del impacto de la exposición, la exclusión de modelos de investigación con ADA y el impacto de la exposición, la exclusión de modelos de investigación basados en hallazgos toxicológicos, la presentación de estadísticas descriptivas con y sin estos criterios, y todo lo demás.

Con la variedad de indicaciones y farmacología de terapias biológicas junto con la variabilidad que aún se observa en los ensayos sobre ADA, recomendamos garantizar que el impacto de los ADA se presente con claridad y se apliquen los criterios sistemáticamente en todo el programa.

Cumplir con los requisitos de SEND

Para garantizar la consistencia de los datos que se presenten en diferentes centros o estudios dentro de un programa y para permitir que la FDA use herramientas de consulta y visualización en todos los conjuntos de datos al mismo tiempo, se exigió que los estudios aplicables que respalden las presentaciones de IND a partir de diciembre de 2016 estén acompañados por presentaciones de datos con un formato acorde a SEND. Con representación en los dominios de concentración farmacocinética (PC) y parámetros de farmacocinética (PP) a través del grupo de flujo de trabajo de PC/PP, hemos ayudado a desarrollar el consenso actual de la industria sobre cómo preparar mejor las presentaciones de SEND y podemos generar dominios de PC/PP para otros proveedores.

Si bien los datos con formato acorde a SEND aportan otro nivel de complejidad, como se presenta en la figura 3, también brindan oportunidades de eficacia. Covance ha diseñado los flujos de trabajo Phoenix® WinNonlin® mediante objetos validados que son capaces de usar datos bioanalíticos en formatos de PC o formatos lineales tradicionales, de forma interna o a partir de fuentes externas.

Figura 3: consideraciones para SEND

Para facilitar la incorporación sin contratiempos de los archivos de parámetros de farmacocinética (PP) en la presentación general de SEND, Covance también proporciona una serie de archivos de respaldo y valida los resultados del dominio de PP a través de la herramienta de validación Pinnacle 21.

El archivo Pool Def, que traduce qué modelos de investigación pertenecen a cada perfil de farmacocinética, se incluye únicamente en estudios donde se usa un esquema de muestreo disperso. El archivo PP Define y la guía para revisores de datos de estudio (SDRG), que definen la metodología utilizada en los análisis, las discrepancias con la fase en vida incorporada a los análisis, y los resultados de la validación del dominio de PP, se incluyen para todos los estudios. En conjunto, estos archivos admiten una reconstrucción fiel de los resultados del dominio de PP directamente a partir de los datos bioanalíticos.

En resumen, hay muchos pasos a tener en cuenta durante el análisis de datos de PK. Los estudios a menudo progresan sin garantizar la recolección de todos los parámetros, lo cual puede conducir a la omisión de datos críticos, repeticiones de estudios y demoras en los plazos. Otros desafíos pueden presentarse a lo largo del proceso, como esquemas de muestreo desalineados que pueden generar la duplicación del esfuerzo, la omisión de parámetros de PK, o incluso discrepancias que pueden requerir investigación adicional. Cuanto antes inicie las conversaciones sobre su estrategia, mejor.

Con 170 clientes el año pasado, el equipo de modelado y simulación de Covance se encuentra en una posición única para estudiar la industria y brindar enfoques sistemáticos y eficientes que permiten cumplir los objetivos de estudio en todas las fases de desarrollo farmacológico. Conversemos para ver cómo podemos respaldar sus necesidades.

1 Dinkel, V., et al., Serial Survival Liver Biopsies in Dogs and Monkeys. Póster presentado en: Society of Toxicology, 52.º encuentro SOT y ToxExpo anual, del 10 al 14 de marzo de 2013.