Disposición de fármacos mediada por la diana terapéutica

La "afinidad" se define como "el gusto o la simpatía espontánea o natural por alguien o datosalgo". Este concepto se aplica también a los productos biológicos (moléculas grandes) que ayudamos a desarrollar. Los fármacos como anticuerpos monoclonales (mAb) o anticuerpos biespecíficos son candidatos farmacológicos ideales porque tienen un nivel de afinidad muy elevado para unirse a su sustancia o lugar diana. Debido a la variabilidad de las dianas, los perfiles de seguridad y las ventanas terapéuticas, es importante comprender las características de la afinidad de la diana y cómo traducir fenómenos como la disposición de fármacos mediada por la diana terapéutica (TMDD).

¿Qué es la TMDD?

TMDD es el fenómeno por el cual un fármaco se une con un nivel elevado de afinidad a su lugar de diana farmacológica (como un receptor) hasta tal punto que esto afecta sus características farmacocinéticas (PK). Gerhard Levy formuló el concepto por primera vez en 1994, el cual ha sido el eje central de extensas investigaciones para mejorar la comprensión y la aplicación de la TMDD (1). La unión prevista y la posterior eliminación de los complejos fármaco-diana podrían afectar la distribución y la eliminación de los fármacos y generar una falta de linealidad de PK de una forma dependiente de dosis. Esto se observa más comúnmente como una PK lineal a niveles de dosis elevados o concentraciones elevadas y PK no lineal a niveles de dosis bajos o concentraciones bajas.

Modelos y características PK de la TMDD

El desarrollo exitoso de productos biológicos requiere una predicción exacta de la exposición humana. Esto es más complejo para los productos biológicos que demuestran una TMDD. Debido a la falta de linealidad de la exposición, no se pueden aplicar modelos sencillos de escalamiento alométrico. Se necesitan modelos mecánicos que describan cuantitativamente las interacciones entre el fármaco y la diana para lograr una simulación y una predicción más precisas. A lo largo del tiempo se han propuesto distintas estructuras de modelos de TMDD, y se han puesto a prueba frente a datos observados o utilizados con fines predictivos. A continuación, se muestra una estructura de modelo representativa.

La estructura de estos modelos normalmente se determina a partir de factores como la ruta de dosificación del fármaco (intravenosa o no), la distribución del fármaco (cantidad de compartimentos), la ubicación de la diana (tejido o sangre) y la cinética de unión (rápida o lenta, de afinidad elevada o baja, unión reversible o no, diana única o no, mecanismos de eliminación y otros).

Una característica fundamental de la TMDD es la conducta farmacocinética dependiente de la dosis. La figura a continuación muestra perfiles representativos de tiempos de concentración a diferentes niveles de dosis luego de la administración intravenosa de bolo y la aplicación de la estructura del modelo detallado en la figura anterior. Los perfiles de tiempos de concentración se pueden dividir en cuatro fases de acuerdo con las concentraciones. La primera fase muestra una rápida disminución de la concentración, que corresponde a la unión inicial a la diana y la distribución en el compartimento periférico. La segunda fase muestra la eliminación lineal, donde la diana se satura con el fármaco. En esta fase, la eliminación se lleva a cabo principalmente a través de rutas no relacionadas con la diana, con una velocidad fija de eliminación mediada por la diana, que es insignificante. La PK es mayormente lineal. En la tercera fase, la concentración disminuye aún más, con lo cual las dianas no se saturan por completo, y tanto las rutas de eliminación mediada por la diana como las rutas de eliminación no mediada por la diana son importantes. En esta fase, se observa una PK no lineal. En la última fase, la concentración es tan baja que las dianas no se saturan, la eliminación mediada por la diana se convierte en la ruta de eliminación principal y la PK se vuelve lineal otra vez.

Es posible que los perfiles de tiempos de concentración de un fármaco determinado no muestren todas las fases, de acuerdo con la estructura del modelo y otros factores, incluidos la cinética de unión, la velocidad de rotación de las dianas, la eliminación del fármaco y el complejo fármaco-diana. Otro factor común es la sensibilidad de detección de bioanálisis. Los límites de detección elevados pueden restringir la detección en el extremo inferior de los perfiles. Los anticuerpos antifármacos (ADA) también son comunes para los productos biológicos y pueden afectar la forma de los perfiles de tiempos de concentración. Comprender las características de los perfiles PK de la TMDD puede ser útil para identificar si la falta de linealidad se debe a la TMDD o a los ADA.

Cuándo usar un modelo de TMDD y determinación de la estructura del modelo

Es posible que no se necesite un modelo de TMDD en todos los casos. Decidir cuándo se debe utilizar un modelo de TMDD depende de factores como el tipo de molécula, la forma de los perfiles de tiempos de concentración, y los resultados del análisis de farmacocinética no compartimental (NCA). Los productos biológicos son más propensos a presentar una TMDD en sus perfiles PK porque están diseñados para unirse a su diana con un nivel elevado de afinidad. Sin embargo, las moléculas pequeñas también pueden presentar una cinética de TMDD. La forma de los perfiles de tiempos de concentración y los resultados del análisis de NCA pueden indicar si la eliminación no lineal (CL) y el volumen de distribución (V) son indicadores de una cinética de TMDD. La estructura del modelo de TMDD se debe determinar a partir de la información sobre los fármacos y los mecanismos farmacológicos. Estos pueden incluir las propiedades de las dianas (solubles o no solubles, ubicaciones, concentraciones y cinética de unión con los fármacos). Esta información o estos parámetros se pueden medir in vitro, o se pueden calcular a partir del ajuste de los datos si se pueden medir las concentraciones donde las dianas no se saturan.

Aplicar un modelo de TMDD para la predicción de PK humana

Diversos estudios han demostrado que, en general, los datos de PK de primates no humanos (NHP) son más convenientes y recomendables para predecir la PK de mAb humanos (2). Esto se basa en la observación de que la mayoría de los mAb terapéuticos se unen a antígenos de NHP con mayor frecuencia que a antígenos de roedores, debido a que se observan mayores secuencias homólogas entre NHP y humanos. Los parámetros de PK (CL y V) se pueden escalar de forma alométrica a los humanos, o calcular mediante la transformación de los perfiles de tiempos de concentración de monos en humanos utilizando el método de tiempo invariante en especies. Los parámetros relacionados con la diana normalmente se mantienen iguales entre monos y humanos, o emplean valores determinados de modo experimental, si están disponibles. Se puede realizar un análisis de sensibilidad para calcular el impacto de los parámetros individuales. Se debe tomar precaución al predecir la PK en pacientes, ya que los parámetros en condiciones de enfermedad pueden ser significativamente distintos a los parámetros que se observan en personas sanas o en NHP. Por lo tanto, se debe evaluar o justificar en base a la información disponible.

Cada candidato de fármaco biológico tiene un mecanismo y un rendimiento únicos, pero también posee algunas propiedades similares a otros y la búsqueda de estrategias comunes a desarrollar. Se requiere experiencia e investigación cuidadosa para desarrollar modelos de TMDD exitosos y un nivel de afinidad elevado para ciencias especializadas. Visite nuestro sitio para obtener más información.


Referencias

  1. Dua, P., et al., A Tutorial on Target-Mediated Drug Disposition (TMDD) Models. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol.2015;4(6):324-337.
  2. Aman, P., et al., Quantitative prediction of human pharmacokinetics for mAbs exhibiting target-mediated disposition. AAPSJ, 2015; 17(2), 389-399.